Медицинская онкология

Антиангиогенная терапия

Антиангиогенная терапия блокирует VEGF, сигнал, с помощью которого опухоль выращивает собственные сосуды. Бевацизумаб вводят капельно вместе с химиотерапией или иммунотерапией, а таблетки, такие как сунитиниб, акситиниб, кабозантиниб и ленватиниб, принимают дома. Лечение применяют при раке кишечника, печени, почки, яичников, шейки матки, легкого и щитовидной железы. Наши онкологи проверяют артериальное давление, риск кровотечения и сроки операции до первой дозы и наблюдают вас после возвращения домой.

Об этом отделении

Медицинская онкология

Опухоль не может вырасти больше нескольких миллиметров без собственных кровеносных сосудов. Антиангиогенные препараты блокируют сигнал, который их создает.

Антиангиогенная терапия лечит рак, блокируя VEGF, фактор роста, который опухоль выделяет, чтобы новые кровеносные сосуды росли в ее сторону. Это делают два вида препаратов. Антитела, такие как бевацизумаб, вводимые капельно каждые две или три недели, связывают VEGF в крови до того, как он достигнет своего рецептора, а таблетки, такие как сунитиниб, акситиниб, кабозантиниб и ленватиниб, блокируют рецептор изнутри клетки. Добавление бевацизумаба к химиотерапии при распространенном раке кишечника увеличило медиану выживаемости с 15,6 до 20,3 месяца в исследовании, которое привело к его регистрации (Hurwitz и соавторы, New England Journal of Medicine, 2004), а в сочетании с иммунотерапевтическим препаратом атезолизумабом он стал первой линией лечения неоперабельного рака печени (Finn и соавторы, 2020). Так же лечат опухоли почки, шейки матки, яичников, легкого, щитовидной железы и головного мозга. На этой странице объясняется, как работают препараты, при каких видах рака их применяют и с какими результатами, кому они не подходят, какие бывают побочные эффекты и как с ними справляются, как планируют лечение вокруг операции и как пациенты из других стран организуют его в Университетской больнице Бируни в Стамбуле.

20.3

Месяцев медианы выживаемости при добавлении бевацизумаба к химиотерапии при распространенном раке кишечника против 15,6 месяца

Процентов живы через год на атезолизумабе с бевацизумабом при раке печени против 55 процентов на сорафенибе

Месяцев до роста рака почки на таблетках сунитиниба против 5 месяцев на интерфероне

Бесплатно

Изучение вашего патоморфологического заключения и снимков командой медицинской онкологии

Бесплатная консультация

WhatsApp: +90 549 648 55 11 Получите бесплатную оценку Позвоните нам

Как действуют препараты

Ангиогенез означает рост новых кровеносных сосудов. Опухоль, которая переросла объем кислорода, поступающего к ней путем диффузии, посылает химический призыв, главным образом белок под названием VEGF, фактор роста эндотелия сосудов. Соседние сосуды отвечают, выпуская ветви в ее сторону. Эти новые сосуды проницаемые, извитые и плохо организованные, но они питают опухоль и дают ее клеткам путь в кровоток.

Где действует каждый препарат
Мишень	Тип препарата	Примеры
Сам VEGF в крови	Антитело в виде капельницы	Бевацизумаб и его биоаналоги
Рецептор VEGF, снаружи	Антитело в виде капельницы	Рамуцирумаб
VEGF и родственные факторы, по принципу ловушки	Гибридный белок в виде капельницы	Афлиберцепт
Рецептор VEGF и другие рецепторы роста, изнутри клетки	Таблетка	Сунитиниб, пазопаниб, акситиниб, кабозантиниб, ленватиниб, сорафениб, регорафениб, фруквинтиниб

Та же идея в офтальмологии

Инъекции анти-VEGF препаратов в глаз применяют при влажной форме возрастной макулярной дегенерации и диабетическом поражении глаз, в крошечной доле от онкологической дозы. Эта страница посвящена только лечению рака.

Препараты

Антитела, вводимые капельно
Препарат	Как часто	Основные виды рака
Бевацизумаб	Каждые две или три недели	Кишечник, печень в сочетании с атезолизумабом, легкое, яичники, шейка матки, почка, рецидивирующая глиобластома
Рамуцирумаб	Каждые две или три недели	Желудок с паклитакселом, легкое с доцетакселом, кишечник, печень при высоком уровне АФП
Афлиберцепт	Каждые две недели	Кишечник, с химиотерапией FOLFIRI после предыдущего лечения

Бевацизумаб сейчас выпускают несколько производителей в виде биоаналога, копии, проверенной на одинаковое действие, и биоаналоги снизили цену в большинстве стран. Первая капельница длится 90 минут. Если она проходит спокойно, следующая занимает 60, затем 30.

Таблетки, принимаемые дома
Препарат	Схема приема	Основные виды рака
Сунитиниб	Ежедневно четыре недели, затем две недели перерыв, или две недели приема и одна перерыва	Почка, гастроинтестинальная стромальная опухоль, нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы
Акситиниб	Дважды в день	Почка, с пембролизумабом или авелумабом
Кабозантиниб	Один раз в день	Почка с ниволумабом, печень, щитовидная железа
Ленватиниб	Один раз в день	Щитовидная железа, печень, почка и матка с пембролизумабом
Регорафениб и фруквинтиниб	Три недели приема, одна перерыва	Кишечник после других видов лечения, а регорафениб также при опухолях печени и стромальных опухолях

Для таблеток не нужно кресло в стационаре. Нужен пациент, который измеряет давление дома и рано сообщает о новых симптомах.

Почему опухоли просто не погибают от голода

Блокирование VEGF редко убивает опухоль само по себе.

Вначале была надежда, что лишение новых сосудов приведет опухоль к гибели от голода, и у мышей это иногда происходило. У пациентов бевацизумаб сам по себе уменьшает немногие опухоли. Его польза проявляется в основном вместе с химиотерапией или иммунотерапией, и объяснение заняло годы. Убирая хаотичные, проницаемые сосуды, которые строит опухоль, препарат оставляет меньшую сеть, которая переносит кровь более равномерно, поэтому химиотерапия достигает большей части опухоли, а давление внутри нее падает. Блокирование VEGF также снимает тормоз, который VEGF накладывает на иммунную систему, поскольку этот фактор роста не пускает иммунные клетки в опухоль и подавляет их активность внутри нее, и именно поэтому сочетание с иммунотерапией работает при раке печени и почки. В итоге опухоли приспосабливаются. Они переключаются на другие факторы роста, используют уже существующие сосуды или растут вдоль них, и за несколько месяцев развивается устойчивость.

Таблетки действуют иначе. Они блокируют сразу несколько рецепторов, включая некоторые на самих раковых клетках, и сами по себе уменьшают опухоли почки и щитовидной железы у значительной доли пациентов.

Рак кишечника

Исследование, которое привело к регистрации

Медиана продолжительности выживаемости составила 20,3 месяца в группе, получавшей IFL с бевацизумабом, по сравнению с 15,6 месяца в группе, получавшей IFL с плацебо (Hurwitz и соавторы, 2004).

Сегодня бевацизумаб добавляют к химиотерапии FOLFOX или FOLFIRI при распространенном раке кишечника, прежде всего когда у опухоли нет мутации RAS и она расположена в правой половине ободочной кишки, или когда такая мутация есть при любой локализации. Его продолжают вместе со второй линией химиотерапии после того, как первая перестает работать. В последующих линиях применяют рамуцирумаб или афлиберцепт с FOLFIRI, затем таблетки регорафениб или фруквинтиниб, либо трифлуридин с типирацилом и бевацизумабом. Бевацизумаб не применяют после операции при раке кишечника без распространения, поскольку исследования не выявили там пользы.

Перед операцией на печени

Когда химиотерапия с бевацизумабом уменьшает метастазы в печени настолько, что их можно удалить, последнюю дозу бевацизумаба вводят не менее чем за шесть недель до операции, а лечение возобновляют не ранее чем через четыре недели после нее, когда рана зажила.

Рак печени

Атезолизумаб с бевацизумабом против сорафениба
Показатель	Атезолизумаб с бевацизумабом	Сорафениб
Живы через 12 месяцев	67,2 процента	54,6 процента
Медиана времени до роста	6,8 месяца	4,3 месяца
Серьезные побочные эффекты, 3 или 4 степени	56,5 процента	55,1 процента

У пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой атезолизумаб в сочетании с бевацизумабом обеспечил лучшие показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, чем сорафениб (Finn и соавторы, 2020).

Сначала эндоскопия

У большинства пациентов рак печени сопровождается циррозом, а цирроз ведет к расширенным венам пищевода, которые могут кровоточить. Бевацизумаб повышает этот риск. До первой дозы гастроскопия проверяет наличие таких вен, и крупные вены лигируют. В исследовании это требовалось выполнить в течение шести месяцев до начала лечения.

Пациенты, которым нельзя назначить эту комбинацию из-за риска кровотечения, аутоиммунного заболевания или перенесенной трансплантации, принимают вместо нее таблетки ленватиниба или сорафениба. После прогрессирования варианты включают кабозантиниб, регорафениб и, когда уровень маркера крови АФП составляет 400 и выше, рамуцирумаб. Чтобы любой из этих препаратов помог, сама печень должна работать достаточно хорошо, в диапазоне, который врачи называют класс A по Чайлд-Пью.

Сочетание с местным лечением

Химиоэмболизацию, радиоэмболизацию и лучевую терапию на печень можно применять до, вместе или после препаратов, а последовательность планирует онкологический консилиум по заболеваниям печени.

Рак почки

Светлоклеточный рак почки является самой сосудозависимой опухолью в организме. Поврежденный ген VHL заставляет ее клетки вести себя так, будто им не хватает кислорода, и они постоянно выделяют VEGF. Таблетки, блокирующие рецептор VEGF, стали первыми препаратами, изменившими прогноз при этом виде рака.

Медиана выживаемости без прогрессирования была значимо больше в группе сунитиниба (11 месяцев), чем в группе интерферона альфа (5 месяцев), а частота объективного ответа составила 31 процент против 6 процентов (Motzer и соавторы, 2007).

Первая линия лечения распространенного рака почки
Комбинация	Препараты	Как вводится
Иммунотерапия с таблеткой против VEGF	Пембролизумаб с акситинибом, ниволумаб с кабозантинибом, пембролизумаб с ленватинибом	Капельница каждые три-шесть недель, таблетка ежедневно
Два иммунотерапевтических препарата	Ниволумаб с ипилимумабом	Капельница, без таблеток
Только таблетка против VEGF	Сунитиниб, пазопаниб, кабозантиниб, тивозаниб	Для пациентов, которым нельзя проводить иммунотерапию

Комбинации иммунотерапевтического препарата с таблеткой против VEGF уменьшают опухоль более чем у половины пациентов и сейчас являются обычным выбором первой линии.

Другие виды рака

Антиангиогенные препараты при других видах рака
Вид рака	Препарат	Ситуация
Рак яичников	Бевацизумаб	С химиотерапией, а затем как поддерживающая терапия, отдельно или с олапарибом
Рак шейки матки	Бевацизумаб	С химиотерапией и с пембролизумабом, когда рак вернулся или распространился
Рак легкого, неплоскоклеточный	Бевацизумаб, рамуцирумаб, нинтеданиб	С химиотерапией, никогда при плоскоклеточном раке из-за риска кровотечения
Рак желудка	Рамуцирумаб	С паклитакселом во второй линии лечения
Рак щитовидной железы	Ленватиниб, сорафениб, кабозантиниб	Когда радиоактивный йод больше не действует
Рак тела матки	Ленватиниб	С пембролизумабом после химиотерапии
Рецидивировавшая глиобластома	Бевацизумаб	Уменьшает отек и симптомы и снижает потребность в стероидах
Саркома мягких тканей	Пазопаниб	После химиотерапии, при типах, кроме липосаркомы

Рак шейки матки

В исследовании GOG 240 с участием 452 женщин с рецидивировавшим или распространенным раком шейки матки добавление бевацизумаба к химиотерапии увеличило медиану выживаемости с 13,3 до 17,0 месяца, а частоту ответа с 36 до 48 процентов (Tewari и соавторы, 2014). Ценой стали более частое повышение артериального давления, 25 процентов против 2, и кишечные свищи у 3 процентов, которые встречались в основном у женщин, перенесших облучение таза.

Кому терапия не подходит

Обследования перед первой дозой

Артериальное давление, анализ мочи на белок, общий анализ крови, показатели свертывания, почечные и печеночные пробы, анализ на функцию щитовидной железы перед таблетками и оценка недавних операций, кровотечений, инфаркта и инсульта. При раке печени гастроскопия, описанная выше.

Кому лечение не подходит?

Пациентам, перенесшим большую операцию в последние четыре недели или у которых рана еще открыта, тем, у кого есть активное кровотечение или кровохарканье, и тем, кто перенес инсульт или инфаркт в последние шесть месяцев. Артериальное давление, которое остается высоким несмотря на лекарства, сначала нужно взять под контроль. Опухоль, которая прорастает крупный сосуд или окружает его, непроходимость кишечника или абсцесс в нем, а также беременность также исключают лечение. Антикоагулянты, такие как гепарин, в большинстве случаев можно продолжать при внимательном наблюдении.

Возраст сам по себе никого не исключает. Пациенты старше восьмидесяти получают бевацизумаб и таблетки, когда это позволяют сердце, почки и артериальное давление, а онколог взвешивает пользу против дополнительного риска тромбозов у пожилых пациентов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты связаны с действием препарата на нормальные сосуды. Они отличаются от эффектов химиотерапии. Выпадение волос и тошнота при антителах встречаются нечасто, а показатели крови страдают редко.

Артериальная гипертензия 3 степени встречалась чаще при лечении IFL с бевацизумабом, чем при IFL с плацебо, 11,0 процента против 2,3 процента, но легко поддавалась контролю (Hurwitz и соавторы, 2004).

Повышенное артериальное давление, самый частый эффект, контролируется обычными таблетками от давления почти у каждого пациента.
Белок в моче, который проверяют тест-полоской перед каждой дозой.
Носовые кровотечения и кровоточивость десен, в основном незначительные.
При таблетках болезненность и шелушение кожи на ладонях и подошвах, диарея, утомляемость, язвочки во рту, осиплость голоса и снижение функции щитовидной железы.

Редкие, но серьезные эффекты
Эффект	Насколько редко	Тревожный признак
Прободение кишечника	От одного до двух процентов при бевацизумабе	Внезапная сильная боль в животе, лихорадка
Тромб в артерии	Несколько процентов	Боль в груди, слабость в одной половине тела, внезапное изменение речи
Сильное кровотечение	Менее одного до нескольких процентов, выше при плоскоклеточном раке легкого	Кровь при кашле или рвоте, черный стул
Плохое заживление раны	Редко, когда операция спланирована по срокам	Рана, которая расходится или не закрывается
Отек в головном мозге, называемый PRES	Очень редко	Головная боль, спутанность сознания, судороги, изменение зрения

Каждый пациент уходит с первого приема с карточкой, где перечислены эти тревожные признаки, и номером телефона, который отвечает днем и ночью.

График лечения и операция

День инфузии

Измерение артериального давления и тест-полоска мочи, анализ крови, если в тот же день проводится химиотерапия, затем капельница, от 30 до 90 минут для бевацизумаба. Пациенты уходят домой в тот же день после обеда.

Лечение продолжают, пока оно сдерживает рак и побочные эффекты переносимы. При раке яичников поддерживающий бевацизумаб прекращают через 15 месяцев в общей сложности. При раке кишечника и печени его продолжают до прогрессирования.

Таблетки дома

Таблетки начинают с установленной дозы и корректируют в первые недели по артериальному давлению, состоянию кожи и кишечника пациента. Домашний тонометр является частью лечения, с измерениями дважды в день в начале.

Операцию нужно планировать. Бевацизумаб остается в организме неделями, поэтому плановые операции назначают не ранее чем через шесть недель после последней дозы. Таблетки отменяют за одну-три недели до нее, в зависимости от препарата. Удаление зубов подчиняется той же логике.

Сколько длится лечение?

При распространенном заболевании нет фиксированной продолжительности. Некоторые пациенты принимают таблетку против VEGF при раке почки несколько лет. Другие меняют лечение через несколько месяцев, когда снимки показывают рост или побочные эффекты становятся слишком тяжелыми. Решение направляют снимки каждые два-три месяца.

Лечение для пациентов из других стран

Что прислать перед первым визитом
Документ	Зачем	Формат
Патоморфологическое заключение и, если есть, парафиновые блоки опухоли	Подтверждает диагноз и позволяет провести дополнительные тесты	PDF, блоки курьерской службой
Недавние снимки	Стадирование и исходная точка для оценки ответа	Файлы изображений с письменными заключениями
Проведенное лечение и текущие лекарства	Помогают спланировать следующую линию и выявить взаимодействия	Список или выписки из клиники

Антитела, вводимые каждые две или три недели, подходят для двух сценариев. Одни пациенты остаются в Стамбуле на весь курс химиотерапии с бевацизумабом, в квартире рядом с больницей. Другие приезжают на консультацию и первый один или два цикла, а затем продолжают лечение у онколога дома, который следует присланному нами плану, и возвращаются сюда на снимки каждые два-три месяца. Таблетки лучше всего подходят под второй сценарий, с запасом препарата, выданным перед отъездом, и результатами измерений давления и анализов крови, которые вы присылаете нам из дома.

Типичный первый визит
День	Что происходит	Длительность
День 1	Консультация, анализы крови и мочи, измерение артериального давления	Полдня
Дни со 2 по 4	Снимки или гастроскопия при необходимости, разбор на онкологическом консилиуме	От одного до трех дней
День 5	Первая доза, наблюдение, письменный план для дома	Большая часть дня

Длительность пребывания и допуск к перелету

От одной до двух недель на первый визит. Пациенты могут лететь на следующий день после инфузии без осложнений, а после начала таблеток, когда прошла первая неделя со стабильным артериальным давлением.

Один координатор из отдела по работе с международными пациентами занимается организацией от первого сообщения до выписки и отвечает по тому же номеру WhatsApp после вашего возвращения домой. Отдел работает на английском, арабском, французском, русском, сербском, румынском и испанском языках и приглашает переводчиков для других языков, а также оформляет пригласительное письмо для визы, трансферы из аэропорта, ежедневный транспорт и проживание рядом с больницей. Халяльное, вегетарианское и диабетическое питание, молитвенная комната на территории и врач-женщина по запросу, когда это позволяет график.

Жизнь во время лечения

Почти все продолжают работать, путешествовать и заниматься спортом.

Домашний распорядок прост. Измеряйте артериальное давление утром и вечером и записывайте результаты. На таблетках увлажняйте кисти и стопы дважды в день, носите мягкую обувь и ухаживайте за утолщенной кожей до того, как она потрескается. Сообщайте каждому врачу и стоматологу о лечении перед любой процедурой, поскольку удаление зуба или небольшая операция требуют такой же паузы, как большая операция. Беременности нужно избегать во время лечения и в течение шести месяцев после бевацизумаба.

Стоимость

Цена зависит от препарата, от того, используется ли биоаналог, от веса пациента при введении антител и от химиотерапии, которая назначается вместе с ними. Таблетки оцениваются помесячно. Сравнивайте предложения для одного и того же препарата и одинакового числа циклов.

Что включает смета на антиангиогенную терапию
Позиция	Включено	Оплачивается отдельно
Препарат	Каждая доза антитела или месяц приема таблеток	Сопутствующая химиотерапия или иммунотерапия, когда она оценивается отдельно
День лечения	Консультация, измерение артериального давления, анализ мочи, кресло в дневном стационаре	Госпитализация при осложнении
Обследования	Рутинные анализы крови	Снимки, гастроскопия, обследование сердца

Источники

Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342.
Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905.
Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2):115-124.
Tewari KS, Sill MW, Long HJ, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 2014;370(8):734-743.

Примечание редактора

Подготовлено медицинской редакцией Biruni Hospital. Проверено: Prof. Dr. Mustafa Teoman YANMAZ, Медицинская онкология.

Медицинскую проверку провёл

Prof. Dr. Mustafa Teoman YANMAZ

Медицинская онкология

Смежные виды лечения

Смотреть все