Жидкая биопсия при раке, циркулирующая опухолевая ДНК
Одна пробирка крови может ответить на три вопроса. Какой препарат подходит при распространенном раке, остались ли опухолевые клетки после операции и есть ли рак у здорового человека. Доказательная база исследований есть только у первых двух применений. В этом материале разбирается каждый вид теста, что означает положительный или отрицательный результат, откуда берутся ложные тревоги и как результаты обрабатываются при обращении из другой страны.
Об этом отделении
Пробирка крови уже сегодня может показать, на какой препарат ответит рак легкого и остались ли опухолевые клетки после операции. Есть ли рак у здорового человека, она пока сказать не может.
Опухоли выделяют фрагменты своей ДНК в кровоток. Жидкая биопсия находит их. При впервые выявленном метастатическом раке легкого анализ крови выявлял мутации, определяющие лечение, не реже, чем исследование ткани, и занимал 9 дней против 15. После операции по поводу рака кишечника решение о химиотерапии на основании анализа крови позволило сократить ее применение вдвое. Частота рецидивов при этом не выросла. Каждое из этих применений является отдельным тестом, отвечающим на свой вопрос, и неверный выбор дает результат, с которым никто не может ничего сделать. Пришлите нам диагноз и историю лечения, и врач онколог скажет, какой тест отвечает на ваш вопрос и что изменит его результат.
Циркулирующая опухолевая ДНК плазмы является наиболее изученной и широко применяемой альтернативой генотипированию опухолевой ткани при солидных опухолях.Согласительное заявление Международной ассоциации по изучению рака легкого, 2021
Что такое циркулирующая опухолевая ДНК
Каждая погибающая клетка выделяет в кровь короткие фрагменты своей ДНК, которые сохраняются там несколько часов, пока печень и почки не выведут их. Большая часть этой внеклеточной ДНК происходит из клеток крови. У пациента с раком часть фрагментов происходит из опухоли, и эта часть, циркулирующая опухолевая ДНК, несет мутации опухоли.
Доля таких фрагментов крайне мала. При небольшой опухоли соотношение падает до одного фрагмента на десять тысяч, поэтому тесты основаны на глубоком секвенировании, при котором один и тот же участок ДНК прочитывается тысячи раз. Крупный или распространенный рак выделяет больше ДНК, поэтому анализ крови находит его легче. Небольшая, медленно растущая или ограниченная головным мозгом опухоль может выделять слишком мало ДНК, чтобы ее вообще удалось обнаружить.
Валидированный комплексный тест cfDNA выявляет рекомендованные руководствами биомаркеры с частотой, как минимум не уступающей стандартному генотипированию ткани, при высокой согласованности с тканью, быстрее и полнее, чем генотипирование на основе ткани.Исследование NILE, 282 пациента с метастатическим раком легкого, Clinical Cancer Research, 2019
На какие вопросы может ответить жидкая биопсия?
Подход к лечению рака толстой кишки II стадии на основе ctDNA позволил сократить применение адъювантной химиотерапии без ухудшения безрецидивной выживаемости.Исследование DYNAMIC, New England Journal of Medicine, 2022
Вопрос первый, какой препарат выбрать при распространенном раке
При распространенном раке легкого лечение зависит от мутаций опухоли, EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, MET, RET и других, а ткани из первой биопсии часто слишком мало или ее исследование занимает слишком много времени, чтобы проверить все эти мишени. В исследовании NILE кровь брали у 282 пациентов с впервые выявленным метастатическим раком легкого одновременно со стандартным исследованием ткани. По крови рекомендованная руководствами мутация была найдена у 77 пациентов, по ткани у 60, результаты совпали по мишеням с одобренными препаратами более чем в 98 процентах случаев, каждый положительный результат по крови подтвердился, а результаты анализа крови приходили в среднем за 9 дней против 15.
Вместе оба метода выявили 89 пациентов с мутацией, поддающейся лечению, в полтора раза больше, чем исследование только ткани. Сегодня допустимо начинать с плазмы. Положительного результата по крови достаточно, чтобы начать таргетный препарат, а при отрицательном результате пациента направляют на исследование ткани, поскольку опухоль могла просто выделить недостаточно ДНК. Та же логика действует при прогрессировании, когда кровь может показать мутацию резистентности, определяющую следующий препарат, а также при раке молочной железы, предстательной железы, кишечника и других опухолях с таргетным лечением.
Положительный результат ctDNA через 4 недели после операции был наиболее значимым прогностическим фактором риска рецидива у пациентов с колоректальным раком II или III стадии.GALAXY, 1 039 пациентов, Nature Medicine, 2023
Вопрос второй, остались ли опухолевые клетки после операции?
Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 86,4 процента среди ctDNA-положительных пациентов, получивших адъювантную химиотерапию, и 92,5 процента среди ctDNA-отрицательных пациентов, которые ее не получали.Исследование DYNAMIC, рак толстой кишки II стадии, New England Journal of Medicine, 2022
На узком экране эта таблица прокручивается вбок. Проведите пальцем или потяните, чтобы увидеть все столбцы.
| Тест | На что отвечает | Сила доказательств | Отрицательный результат означает |
|---|---|---|---|
| Панель генотипирования при распространенном раке | Какой таргетный препарат подходит и почему препарат перестал работать | Высокая при раке легкого, подтверждена согласительными документами. Растет при раке молочной железы, предстательной железы и кишечника | Сам по себе ничего. Далее следует исследование ткани |
| Тест на остаточную болезнь, основанный на опухоли | Остались ли опухолевые клетки после операции и вернулась ли болезнь | Одно рандомизированное исследование при раке толстой кишки II стадии и крупные наблюдательные исследования. Исследования при других опухолях продолжаются | Более низкий риск без гарантий. Стандартное наблюдение продолжается |
| Тест для скрининга нескольких видов рака | Может ли у здорового человека быть недиагностированный рак | Только исследования выполнимости. Пока нет доказательств, что это спасает жизни | Очень немногое. Стандартный скрининг продолжается |
- Патоморфологическое заключение, а для теста на остаточную болезнь подтверждение того, что блок опухолевой ткани доступен для секвенирования.
- Любые генетические результаты, уже полученные из ткани или крови, с названием лаборатории и панели.
- Стадия, дата операции и любая проведенная или запланированная химиотерапия.
- Вопрос, на который вы хотите получить ответ, своими словами, поскольку именно он больше всего определяет выбор теста.
Можно ли анализом крови проводить скрининг рака у здоровых людей?
Скрининг является самым рекламируемым применением.
Тесты, которые ищут характер метилирования раковой ДНК в крови людей без симптомов, в некоторых странах продаются напрямую населению, и их потенциал реален.
До рутинного применения еще далеко.
Единственное опубликованное проспективное исследование среди обычных взрослых старше 50 лет показывает, насколько эти тесты далеки от рутинного применения. В PATHFINDER обследовали 6 621 человека. Сигнал рака появился у 92 человек, 1,4 процента. Из них у 35 был рак, а у 57 его не было, и люди без рака проводили в среднем 162 дня в обследованиях и анализах, прежде чем им об этом сообщали.
Опухоли были найдены, в том числе те виды, для которых скрининговых тестов не существует вовсе.
Спасает ли их более раннее обнаружение жизни, проверяется в крупных рандомизированных исследованиях, и до публикации их результатов анализ крови на несколько видов рака является дополнением к стандартному скринингу, но никогда не заменой колоноскопии, маммографии или цитологического исследования шейки матки.
Это исследование подтверждает выполнимость MCED-скрининга рака и подчеркивает необходимость дальнейших исследований клинической пользы теста.PATHFINDER, 6 621 взрослый, The Lancet, 2023
Каковы ограничения и как организуется тестирование из другой страны?
Ложноотрицательные и ложноположительные результаты
Отрицательный результат может означать отсутствие рака или рак, который выделяет слишком мало ДНК. Меньше всего ДНК выделяют опухоли головного мозга, небольшие ранние опухоли и опухоли почки или щитовидной железы. Поэтому отрицательный результат генотипирования никогда не является окончательным ответом, а отрицательный тест на остаточную болезнь снижает риск, но не устраняет его.
Положительный результат могут дать и клетки крови. С возрастом кроветворные клетки приобретают собственные мутации, и некоторые панели принимают их за рак. Поэтому хорошие лаборатории секвенируют лейкоциты вместе с плазмой. Положительные скрининговые результаты требуют визуализации и биопсии. Большинство таких результатов в PATHFINDER раком не являлись.
Использование cfDNA в дополнение к ткани увеличило выявляемость на 48 процентов, с 60 до 89 пациентов.Исследование NILE, Clinical Cancer Research, 2019
Дни в Стамбуле и результаты дома
Забор крови занимает несколько минут. Панель генотипирования готова через одну или две недели, первый тест на остаточную болезнь через три или пять недель, поскольку сначала нужно секвенировать опухоль, а последующие через одну или две недели. Ничего из этого не требует пребывания в Стамбуле, и забор крови не накладывает ограничений на перелеты. Пациентам, приезжающим на консультацию, операцию или лечение, кровь берут во время этого визита, а результаты приходят по электронной почте и в WhatsApp, после чего проводится видеоразбор с онкологом. Повторные образцы для наблюдения за остаточной болезнью в большинстве стран берут по месту жительства и отправляют по правилам самой лаборатории.
Что определяет стоимость
Стоимость определяет вид теста. Панели генотипирования из нескольких десятков генов стоят меньше, чем тесты на остаточную болезнь, основанные на опухоли, где оплачивается секвенирование опухоли, а затем каждый образец крови. У тестов для скрининга нескольких видов рака своя цена. Большинство таких тестов выполняют специализированные лаборатории в Европе или США, а образец отправляют с контролем температуры, поэтому доставка, сроки выполнения и повторный забор, если образец прибыл непригодным, входят в расчет так же, как и сам тест, а лаборатория, которая не может сказать, как она поступает с испорченным образцом, уже сообщила вам кое-что о том, как она работает со всем остальным. Спросите, какая лаборатория выполняет тест, сколько генов он охватывает, секвенируются ли лейкоциты для исключения ложноположительных результатов и сколько стоит повторный образец. Ни одна больница Стамбула не публикует пакет на это. Ваша собственная сумма будет названа после бесплатного разбора вашего файла.
Язык, сопровождающие и наблюдение дома
С первого вашего сообщения назначается один координатор из отдела по работе с международными пациентами, и он остается с вами до тех пор, пока результат не будет разъяснен. Команда работает на английском, арабском, французском, русском, сербском, румынском и испанском языках и по запросу организует перевод на другие языки. Если нужен визит, за десять дней до поездки отправляется пригласительное письмо с указанием больницы и лечащего онколога, а отдел по работе с международными пациентами организует трансфер и отель для вас и сопровождающего. Доступно халяльное, вегетарианское и диабетическое питание, на территории есть молитвенная комната, а просьба о женщине враче передается в отделение и выполняется, если это позволяет график. После возвращения домой координатор остается на связи по тому же номеру WhatsApp, и каждое заключение направляется вашему онкологу с письменной интерпретацией.
В группе с решением на основе ctDNA адъювантную химиотерапию получили 15 процентов пациентов против 28 процентов при стандартном подходе, при двухлетней безрецидивной выживаемости 93,5 и 92,4 процента.Исследование DYNAMIC, 455 пациентов, New England Journal of Medicine, 2022
Частые вопросы о жидкой биопсии
Что такое жидкая биопсия?
Может ли жидкая биопсия заменить биопсию ткани?
Насколько точен тест ctDNA после операции?
Нужен ли здоровому человеку анализ крови на несколько видов рака?
Сколько времени занимают результаты?
Может ли семья поехать со мной?
Источники
- Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. New England Journal of Medicine. 2022;386(24):2261-2272.
- Kotani D, Oki E, Nakamura Y, et al. Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer. Nature Medicine. 2023;29(1):127-134.
- Leighl NB, Page RD, Raymond VM, et al. Clinical Utility of Comprehensive Cell-free DNA Analysis to Identify Genomic Biomarkers in Patients with Newly Diagnosed Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. Clinical Cancer Research. 2019;25(15):4691-4700.
- Rolfo C, Mack P, Scagliotti GV, et al. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A Consensus Statement From the International Association for the Study of Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2021;16(10):1647-1662.
- Schrag D, Beer TM, McDonnell CH, et al. Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study. Lancet. 2023;402(10409):1251-1260.
Примечание редактора
Подготовлено медицинской редакцией Biruni Hospital. Проверено: Prof. Dr. Burçak YILMAZ, Ядерная медицина.
Медицинскую проверку провёл
Prof. Dr. Burçak YILMAZ
Ядерная медицина
Смежные виды лечения
Смотреть все
Антиангиогенная терапия
Антиангиогенная терапия блокирует VEGF, сигнал, с помощью которого опухоль выращивает собственные сосуды. Бевацизумаб вводят капельно вместе с химиотерапией или иммунотерапией, а таблетки, такие как сунитиниб, акситиниб, кабозантиниб и ленватиниб, принимают дома. Лечение применяют при раке кишечника, печени, почки, яичников, шейки матки, легкого и щитовидной железы. Наши онкологи проверяют артериальное давление, риск кровотечения и сроки операции до первой дозы и наблюдают вас после возвращения домой.
Второе мнение по лечению рака
Второе мнение при раке включает повторное чтение гистологических стекол и снимков, проверку стадии и вынесение плана на онкологический консилиум. Обзоры показали, что диагноз, лечение или прогноз менялись в 12 до 69 процентах случаев, а в большинстве остальных подтверждались. Пересмотр возможен дистанционно по вашим документам или во время визита на три до пяти дней.
Дендритноклеточная терапия и дендритноклеточная вакцина
Дендритноклеточная вакцина обучает иммунную систему с помощью клеток из собственной крови пациента. Идея обоснована, но за тридцать лет исследований одобрена одна вакцина, в одной стране, при одном виде рака. В этом руководстве изложено, что показали исследования при раке простаты, глиобластоме и меланоме, как оценивать предложение клиники и какие доказанные варианты остаются.
Иммунотерапия при раке
Иммунотерапия снимает тормоз, который опухоль ставит иммунной системе, и ингибиторы контрольных точек дали пятилетнюю выживаемость при меланоме, раке легкого, почки, мочевого пузыря и других опухолях, где раньше ее не было. Здесь описано, как работают эти препараты, почему они помогают одним пациентам и не помогают другим, какие виды рака отвечают на лечение, что показывают пятилетние исследования, как проходит курс инфузий, какие бывают иммуноопосредованные побочные эффекты и их тревожные признаки, а также как пациенты из других стран организуют лечение в Стамбуле.
Клинические исследования в онкологии
В клинических исследованиях в онкологии новые препараты, комбинации и методики сравнивают с действующим стандартом лечения, с одобрения этического комитета и регулятора. На этой странице объясняются четыре фазы, плацебо и рандомизация, реальные результаты исследований фазы 1, критерии отбора, ваши права и то, кто за что платит. Наши онкологи изучают вашу медицинскую документацию, чтобы проверить возможность участия в исследованиях в Стамбуле и за рубежом, а также варианты, когда подходящего исследования нет.