Иммунотерапия при раке

Иммунная система способна убивать раковые клетки. Десятилетиями опухоль ей мешала. Препараты, снимающие тормоз, превратили некоторые из самых смертельных опухолей в болезни, с которыми половина пациентов живет годами. Не все. Понять, кто именно, и есть все искусство.

Иммунотерапия лечит рак, обращая против него собственные иммунные клетки пациента, а не отравляя опухоль напрямую. Препараты, благодаря которым этот подход заработал, называются ингибиторами контрольных точек. Они блокируют сигналы, которыми опухоль выключает Т-лимфоциты, способные ее разрушить. В исследовании, заложившем основу подхода, пациенты с распространенной меланомой, получавшие два ингибитора контрольных точек вместе, имели пятилетнюю выживаемость 52 процента против 26 процентов при прежнем монопрепарате, причем стойкого ухудшения качества жизни не отмечено (Larkin и соавторы, New England Journal of Medicine, 2019). При раке легкого с высоким уровнем маркера PD-L1 один ингибитор контрольных точек удвоил пятилетнюю выживаемость по сравнению с химиотерапией, с 16,3 до 31,9 процента (Reck и соавторы, Journal of Clinical Oncology, 2021). Серьезные побочные эффекты связаны с тем, что иммунная система атакует здоровые органы, и смертельные исходы от них отмечаются у 0,36 до 1,23 процента пациентов в зависимости от схемы (Wang и соавторы, JAMA Oncology, 2018). На этой странице объясняется, что такое иммунотерапия, почему она работает у одних пациентов и не работает у других, какие опухоли она лечит, что показывают исследования, как проходит курс, какие бывают побочные эффекты, как иммунотерапию сочетают с другими методами и как пациенты из других стран организуют лечение в Университетской больнице Бируни в Стамбуле.

Что такое иммунотерапия

Т-лимфоциты патрулируют организм в поисках клеток, которые пошли не туда, и убивают то, что находят. Раковые клетки по определению пошли не туда, и многие из них несут на поверхности фрагменты, которые Т-лимфоцит должен распознать. Они все равно выживают, потому что научились нажимать на Т-лимфоците переключатель, контрольную точку, которая велит ему отступить. Этот переключатель существует, чтобы иммунная система не атаковала здоровые ткани. Опухоль им пользуется.

Три вида

Общая выживаемость через 5 лет составила 52 процента в группе ниволумаба с ипилимумабом и 44 процента в группе ниволумаба против 26 процентов в группе ипилимумаба. Стойкого ухудшения качества жизни, связанного со здоровьем, не наблюдалось (Larkin и соавторы, 2019).

Что означает эта фраза

До 2011 года пациент с распространившейся меланомой жил в среднем от шести до девяти месяцев, и почти никто не жил пять лет. В процитированное исследование было включено 945 таких пациентов. Более половины тех, кто получал комбинацию из двух препаратов, были живы через пять лет, большинство из них уже без лечения, и кривая выживаемости вышла на плато, что в онкологии является формой излечения. Та же картина с тех пор появилась при раке легкого, почки, мочевого пузыря, опухолях головы и шеи и ряде других, каждый раз у меньшинства пациентов. Иммунотерапия изменила вопрос с «как долго» на «выживет ли».

Почему она помогает одним и не помогает другим

Ингибитор контрольных точек ничего не делает с самой опухолью. Он работает только если Т-лимфоциты, распознающие опухоль, уже существуют и их удерживают. Там, где их нет, снятие тормоза не освобождает ничего.

Маркеры

Три анализа предсказывают, неидеально, какие опухоли ответят на лечение. Окрашивание на PD-L1 в клетках опухоли, выраженное в процентах, высокое при опухолях, которые активно пользуются переключателем, и именно оно определило исследование при раке легкого, описанное ниже. Микросателлитная нестабильность, или дефицит системы репарации ошибок ДНК, встречающаяся у небольшой доли опухолей кишечника, матки, желудка и других, из-за которой опухоль производит столько аномальных белков, что иммунная система не может ее не заметить. И мутационная нагрузка опухоли, число мутаций на участок ДНК, высокое при опухолях, вызванных солнечным светом и табаком. Опухоль без единого из этих признаков все равно может ответить, а опухоль со всеми тремя все равно может не ответить, поэтому исследования значат больше, чем маркеры, и поэтому онколог смотрит и на то, и на другое.

Какие опухоли она лечит

Сначала меланома. Потом список вырос.

Излечение или контроль

Что показывают исследования

Два исследования, процитированные на этой странице, выбраны потому, что у них есть пять лет наблюдения, а именно это нужно знать пациенту, принимающему решение сегодня.

Медиана общей выживаемости составила 26,3 месяца на пембролизумабе и 13,4 месяца на химиотерапии. Пятилетняя выживаемость составила 31,9 процента на пембролизумабе и 16,3 процента на химиотерапии. Тридцать девять пациентов получили полные два года пембролизумаба, и 82,1 процента из них были живы через пять лет (Reck и соавторы, 2021).

1. Рак легкого, высокий PD-L1. Один ингибитор контрольных точек без химиотерапии. Пятилетняя выживаемость примерно удвоилась.
2. Рак легкого, более низкий PD-L1. Ингибитор контрольных точек с химиотерапией. В более поздних исследованиях выживаемость улучшилась во всех группах по PD-L1, тем меньше, чем ниже маркер.
3. Меланома. Комбинация для пациентов, достаточно сохранных, чтобы ее перенести, и при поражении мозга. Один препарат для пожилых или ослабленных пациентов. Оба варианта дают пятилетнюю выживаемость выше 40 процентов.

Как читать эти цифры

За цифрой 31,9 процента стоят две вещи. Первая, что большинство пациентов с этой опухолью все же умирают от нее в течение пяти лет и что лечение, удваивающее выживаемость, не является лечением, излечивающим большинство. Вторая, что пациенты, дошедшие на лечении до двухлетней отметки, в основном оставались в хорошем состоянии, поэтому первый год решает очень многое, а ответ через три и шесть месяцев является тем, за чем надо следить. Раннее прогрессирование означает смену лечения. Ответ означает лечение до двух лет, а затем наблюдение.

Курс лечения

Инфузия от тридцати до шестидесяти минут, каждые две, три, четыре или шесть недель, продолжительностью до двух лет. Между инфузиями обычная жизнь.

1. До первой дозы. Пересмотр гистологии и определение маркеров, как минимум PD-L1, микросателлитного статуса и более широкой панели там, где этого требует опухоль. Анализы крови на функцию щитовидной железы, печени, почек, уровень сахара и кортизола, которые служат исходной точкой для побочных эффектов, описанных ниже. Разбор аутоиммунных заболеваний, пересадок органов и приема стероидов, которые меняют решение.
2. Каждый цикл. Анализ крови накануне. Короткая консультация. Инфузия в дневном стационаре, с наблюдением в течение часа после первой дозы и меньше в дальнейшем. Волосы не выпадают, тошноты, как правило, нет, показатели крови не падают.
3. Каждые три месяца. КТ или ПЭТ в сравнении с предыдущим исследованием и решение о продолжении.
4. Через два года или раньше. Лечение прекращают у пациентов, у которых опухоль ответила и остается под контролем, а контрольные снимки продолжают. Более раннее прекращение после полного ответа изучается и при некоторых опухолях предлагается.

• Привезите все лекарства, включая стероиды, и скажите, есть ли у вас болезнь щитовидной железы, колит, ревматоидный артрит, волчанка, псориаз или пересаженный орган, потому что это меняет риск и иногда выбор лечения.
• Записывайте новые симптомы между циклами, особенно диарею, кашель, сыпь, головную боль, необычную усталость и жажду, и сообщайте о них на следующем визите или раньше.
• Носите с собой карточку, которую выдает отделение. Она сообщает любому врачу в любой стране, что вы получаете ингибитор контрольных точек, и что в связи с этим делать.

Побочные эффекты

Они отличаются от химиотерапии и по характеру, и по срокам появления. Встречаются реже. Но у тех, у кого они возникают, они могут затронуть любой орган.

Правило, которому отделение учит каждого пациента, короткое. Новый симптом, звонок в тот же день. Диарея чаще четырех раз в сутки, одышка, боль в груди, сильная головная боль, спутанность сознания или сыпь с пузырями означают обращение в приемное отделение, с карточкой в руках.

Сочетания и последовательность

Сегодня редко в одиночку.

Комбинация, которая помогает больше всего, и комбинация, которая вредит меньше всего, не совпадают, и сохранному пациенту пятидесяти лет с меланомой в головном мозге и ослабленному пациенту восьмидесяти лет с той же болезнью предлагают разные схемы, и на то есть веские причины.

Приезд из другой страны

Пациенты едут на иммунотерапию, когда препарат не зарегистрирован, не оплачивается или недоступен дома, когда маркеры ни разу не определяли или когда первая схема не сработала и нужно второе мнение о последовательности лечения. Месяцы лечения сочетаются с поездкой хуже, чем одна процедура. Работает такой вариант, при котором лечение начинают здесь и продолжают дома, либо серия визитов. Что подойдет конкретному пациенту, зависит от того, может ли онколог дома получить тот же препарат и готов ли он вводить его по протоколу, написанному в другой стране, может ли пациент оплатить препарат дома или только здесь, и были ли побочные эффекты первых циклов достаточно легкими, чтобы пациенту за три тысячи километров можно было доверить распознавание тех реакций, которые важны. Это суждение здешний онколог выносит на втором цикле и пересматривает при первом контрольном снимке. Ни один из вариантов не является вторым сортом. Препарат один и тот же, где бы его ни вводили, меняется лишь то, кто наблюдает.

Один координатор из отдела по работе с иностранными пациентами ведет все организационные вопросы с первого сообщения до выписки и отвечает по тому же номеру WhatsApp после вашего возвращения домой. Отдел работает на английском, арабском, французском, русском, сербском, румынском и испанском языках и приглашает переводчиков для других языков, а также оформляет приглашение для визы, трансферы из аэропорта, ежедневный транспорт и проживание рядом с больницей для пациента и сопровождающего. Халяльное, вегетарианское и диабетическое питание, молитвенная комната на территории и женщина-врач по запросу там, где это позволяет график.

Готовность к перелету

На следующий день после инфузии пациенты могут лететь, если только не выясняется природа побочного эффекта. Длительность первого визита составляет от одной до четырех недель в зависимости от того, нужно ли определять маркеры здесь и будет ли второй цикл проведен до отъезда. После серьезного иммуноопосредованного побочного эффекта никто не летит, пока он не разрешится и доза стероидов не станет стабильной.

Вопросы, которые надо решить заранее

Пять вопросов. Ответы на них, полученные заранее, экономят недели.

Исследована ли опухоль на PD-L1, микросателлитную нестабильность и, где это уместно, мутационную нагрузку. Есть ли у опухоли мишеневая мутация, что при раке легкого означает, что сначала идет таргетная таблетка, а иммунотерапия позже. Какая стадия, поскольку данные по ранним стадиям новее и уже. Есть ли аутоиммунное заболевание, пересаженный орган или потребность в стероидах, что меняет риск. И вводился ли ингибитор контрольных точек ранее, поскольку второй курс после прогрессирования на первом помогает редко, и второе мнение должно это сказать.

Незнание ответов никого не делает виноватым. Анализы по миру выполняются неравномерно, и разбор файла существует именно для того, чтобы выяснить, чего не хватает, и назначить это. Иммунотерапия лечит подходящего пациента. Выяснение того, относитесь ли вы к ним, происходит до назначения любого препарата и считается первым решением о лечении, а не формальностью.

Стоимость

Одна цифра, за цикл.

Она зависит от препарата, дозы, графика, числа циклов, проведенных здесь, анализов на маркеры и снимков. Больницы на этом рынке указывают цену иммунотерапии за цикл, где препарат является основной составляющей, а инфузия, консультация и анализы крови входят в тот же пакет, тогда как определение маркеров, снимки и лечение побочных эффектов оплачиваются отдельно.

Уточните, что входит в цикл. Уточните, как меняется цена, если добавляется комбинация или химиотерапия. И уточните, во что обойдется лечение побочного эффекта, требующего госпитализации, поскольку именно этого расхода пациенты ожидают меньше всего.