Медицинская онкология

Клиническое исследование таргетной терапии

В клиническом исследовании таргетной терапии проверяют препарат, подобранный к генетическому изменению в опухоли. Такой подбор повышает частоту ответа в ранних исследованиях с 4,9 до 30,6 процента, однако в крупнейшем национальном исследовании подходящую ветвь нашли только 17,8 процента обследованных пациентов. Мы объясняем, как устроены такие исследования, какие у них риски, какие права есть у вас и как мы помогаем с поиском.

Об этом отделении

Медицинская онкология

Таргетный препарат, подобранный к генетическому изменению, действует намного лучше, чем назначенный вслепую. Именно в исследованиях такой подбор проверяют безопасно.

В клиническом исследовании таргетной терапии проверяют препарат, направленный на конкретное изменение в опухоли, в большинстве случаев на мутацию или слияние генов, выявленное при секвенировании. Для пациентов, у которых опухоль перестала отвечать на стандартное лечение, такое исследование может дать доступ к препарату, недоступному иным путем. Данные объясняют, почему важен подбор. В 346 ранних исследованиях ветви, где пациентов отбирали по биомаркеру, показали медианную частоту ответа 30,6 процента против 4,9 процента в ветвях без такого отбора. При этом в крупнейшем национальном скрининговом исследовании ветвь лечения нашли только 17,8 процента пациентов, поэтому большинство из тех, кто ищет, подходящее исследование не найдет.

30,6% против 4,9%

Ответ с отбором по биомаркеру и без него, JAMA Oncol 2016

17,8 из 100

Обследованных пациентов, распределенных в ветвь исследования, J Clin Oncol 2020

0,49 из 100

Смертей от токсичности среди 11 935 участников исследований 1 фазы, NEJM 2005

Бесплатно

Разбор вашего генетического отчета и истории болезни онкологом

Бесплатная консультация

Пришлите заключение патоморфолога, любой отчет о генетическом секвенировании, последние снимки и список всего проведенного лечения с датами и причиной прекращения каждого этапа. Онколог изучит документы, скажет, нужен ли еще генетический тест, и объяснит, что будет лучшим следующим шагом, исследование, одобренный таргетный препарат или стандартное лечение. Разбор бесплатный и ни к чему вас не обязывает.

WhatsApp: +90 549 648 55 11 Получить бесплатную оценку Позвоните нам

Пациенты ищут клиническое исследование таргетной терапии, когда стандартные возможности заканчиваются или когда в генетическом отчете названо изменение, а дома никто не может сказать, что с ним делать. На этой странице объясняется, как устроены такие исследования, что говорят данные о подборе препаратов к генам, что дают и чем рискуют ранние исследования, какие права сохраняет участник и как наши онкологи помогают пациенту из другой страны понять, реальный ли для него вариант участие в исследовании.

Как устроены исследования таргетной терапии

Построены вокруг гена

Корзинные исследования

Одно генетическое изменение, много видов рака

В корзинном исследовании один препарат получают пациенты с одним и тем же генетическим изменением, независимо от того, в каком органе возник рак. Мутация BRAF при раке желчных протоков, раке яичников и опухоли мозга может попасть в одну корзину. Такой дизайн существует потому, что редкие изменения встречаются при многих видах рака, и ни один отдельный тип рака не дал бы достаточного числа пациентов.

Зонтичные и платформенные исследования

Один скрининг, много ветвей

В зонтичном или платформенном исследовании опухоль каждого пациента секвенируют один раз, а затем пациента направляют в ту из многих ветвей, которая соответствует результату. Новые ветви открываются по мере появления препаратов, а старые закрываются, когда ответ на вопрос получен. Американское исследование NCI-MATCH, крупнейшее в своем роде, вело около 30 ветвей параллельно более чем в 1 100 больницах.

Фазы исследований

Фазы 1, 2 и 3

На какой вопрос отвечает каждая фаза

Фаза 1 определяет безопасную дозу и основные побочные эффекты в небольших группах, и в таргетной терапии в нее все чаще включают только пациентов, у которых в опухоли есть мишень
Фаза 2 проверяет, уменьшает ли препарат опухоли в определенной группе, и многие таргетные препараты были одобрены по результатам фазы 2, когда изменение редкое, а ответы выраженные
Фаза 3 сравнивает новый препарат с действующим стандартом у сотен или тысяч пациентов, обычно при случайном распределении
В любой фазе участники получают как минимум ту помощь, которую получили бы в любом случае, и никому, у кого есть известное эффективное лечение, вместо него не дают плацебо

Почему сначала генетический тест

Что показало крупнейшее скрининговое исследование

В NCI-MATCH секвенировали биопсии опухолей у 5 954 пациентов, у которых рак прогрессировал на стандартном лечении. Секвенирование удалось в 93,0 процента случаев. Действенное изменение, то есть такое, на которое был направлен один из препаратов исследования, нашли у 37,6 процента. После применения критериев отбора в ветвь лечения распределили 17,8 процента. Показатель различался по видам рака, более 35 процентов при раке мочевого пузыря и менее 6 процентов при раке поджелудочной железы и мелкоклеточном раке легкого. Flaherty и соавторы, Journal of Clinical Oncology, 2020.

Что может показать тест

Действенное изменение

Мутация, слияние или амплификация, для которой существует одобренный препарат или исследование.

Сначала спросите, подходит ли уже одобренный препарат. Одобренному препарату не нужно исследование, его риски известны, и его можно получать дома, поэтому исследование идет вторым, если есть подходящий одобренный препарат, даже если исследование выглядит многообещающе.

Изменение без препарата или отсутствие изменений

Большинство случаев относятся сюда. Отчет все равно полезен. Он исключает лечение, которое не сработает, указывает на исследования, которые могут открыться позже, и остается в вашем деле.

Что говорят данные

Подбор повысил частоту ответа в ранних исследованиях в шесть раз

Метаанализ 346 исследований 1 фазы, опубликованных с 2011 по 2013 год, показал медианную частоту ответа 30,6 процента в ветвях, где пациентов отбирали по биомаркеру, против 4,9 процента в ветвях без отбора, и медианную выживаемость без прогрессирования 5,7 против 2,95 месяца. Смертность, связанная с лечением, не различалась, 1,89 против 2,27 процента. Таргетные препараты, назначенные без биомаркера, работали не лучше химиотерапии. Schwaederle и соавторы, JAMA Oncology, 2016.

Два вывода из рандомизированных исследований и исследований с подбором

Подбор работает внутри исследования

В одной из ветвей NCI-MATCH 29 пациентов с мутациями BRAF V600E при опухолях, кроме меланомы, рака щитовидной железы и рака кишечника, получали дабрафениб с траметинибом. Ответ получили 38 процентов. Ответы отмечены при семи типах опухолей, и семь из них длились более года. Salama и соавторы, Journal of Clinical Oncology, 2020.

Подбор вне исследования, off label, не сработал

Во Франции в исследовании SHIVA проверяли другой подход и рандомизировали 195 пациентов с большим объемом предшествующего лечения на таргетный препарат, выбранный по молекулярному профилю опухоли, но применяемый вне зарегистрированных показаний, или на стандартный выбор врача. Медианная выживаемость без прогрессирования составила 2,3 против 2,0 месяца. Реальной разницы нет. Авторы не рекомендовали применение off label и высказались в пользу участия в исследованиях. Le Tourneau и соавторы, Lancet Oncology, 2015.

Поиск исследования и участие в нем

Два этапа

Поиск

Знать изменение

Точный ген, точный вариант и, для слияний, ген партнер. Исследования перечислены именно по этим данным.

Искать в реестрах

Открытые реестры, такие как ClinicalTrials.gov и EU Clinical Trials Register, перечисляют открытые исследования по гену, виду рака и стране. Наши онкологи проводят такой поиск вместе с вами.

Проверить мелкий шрифт

В каждом исследовании указаны критерии включения и исключения, например предшествующее лечение, метастазы в мозг, функция органов и общее состояние, и многие пациенты, подходящие по гену, не проходят по одному из этих пунктов. Прочитайте их, прежде чем надеяться.

Участие

Связаться с центром исследования

Решение о соответствии критериям принимает команда исследования. Наш онколог может отправить направление и документы.

Скрининг

Согласие, новые снимки, анализы крови и часто свежая биопсия, в течение двух, четырех недель.

Лечение и визиты

Визиты частые, особенно в первые два месяца, и большинство исследований требуют лечения и наблюдения в самом центре исследования.

Польза и риск в ранних исследованиях

Что показывают цифры

Вероятность пользы

Частота ответа в исследованиях 1 фазы

Обзор 460 исследований 1 фазы с участием 11 935 человек, проведенных с 1991 по 2002 год, показал общую частоту ответа 10,6 процента, еще у 34,1 процента заболевание было стабильным. Ответ составил 4,4 процента в классических исследованиях одного химиопрепарата и 17,8 процента в исследованиях, включавших уже одобренный противоопухолевый препарат. Horstmann и соавторы, New England Journal of Medicine, 2005. Таргетные исследования с отбором по биомаркеру, проведенные позже, показали заметно более высокие результаты, как видно из метаанализа выше.

Риск вреда

Токсичность в 1 фазе

В том же обзоре 0,49 процента участников умерли от токсичности лечения, а у 14,3 процента тех, по кому были подробные данные, было хотя бы одно токсическое событие 4 степени, угрожающее жизни. Риск сильно зависит от препарата и уровня дозы, поэтому в документе информированного согласия каждого исследования должно быть указано, что известно.

Ваши права как участника

Исследование является научной работой. Участники идут на него добровольно и сохраняют право прекратить участие в любой момент, по любой причине, не теряя обычной медицинской помощи. Каждое исследование до начала должен одобрить независимый этический комитет, а во время его проведения за возможным вредом следит комитет по мониторингу данных.

Согласие и выход из исследования

Информированное согласие

В каждом документе согласия объясняются цель, препарат, визиты, известные риски, что происходит с образцами и данными и кто за что платит. Возьмите его домой. Прочитайте вместе с семьей, задайте все вопросы и подпишите только тогда, когда вам все понятно, при необходимости с переведенной версией или с переводчиком.

Выход из исследования

Вы можете выйти в любой момент. Тогда команда исследования помогает организовать следующее лечение. Уже собранные данные сохраняются, если вы не попросите иначе, как указано в форме согласия, потому что их удаление задним числом может исказить результаты для всех других пациентов исследования и для тех, кого будут лечить этим препаратом в будущем.

Кто может участвовать

Нужное изменение

Опухоль с тем генетическим изменением, на которое направлено исследование, подтвержденным тестом, который принимает исследование.

Нужный момент течения болезни

В большинство ранних таргетных исследований включают пациентов, у которых рак прогрессировал на стандартном лечении или у которых стандартного варианта нет.

Достаточные силы

Пациенты, которые большую часть дня на ногах, с приемлемыми показателями крови, функцией печени и почек.

Возможность приезжать

Частые визиты в центр исследования, обычно в течение нескольких месяцев, что для многих пациентов из других стран становится практическим препятствием.

Как мы помогаем и как проходит поездка

Разбор

Наши онкологи изучают историю болезни, заключение патоморфолога и любой генетический отчет и сначала проверяют, подходит ли уже одобренный препарат.

Тестирование

Если широкий генетический тест не проводился, мы советуем, какой тест и на каком материале нужен, и можем его организовать.

Поиск

Мы вместе с вами ищем в реестрах открытые исследования, подходящие по изменению, виду рака и странам, куда вы можете добраться, и объясняем критерии отбора каждого из них.

Направление

Если исследование подходит, мы отправляем направление и документы команде исследования и письменно объясняем, что будет означать участие.

Длительность пребывания, стоимость и поездка

Для разбора документов поездка не нужна. Визит в Стамбул для обследования и консультации занимает от трех до пяти дней, после чего вы можете вылететь домой или в центр исследования. Исследуемые препараты обычно предоставляет спонсор исследования, а проезд, проживание и часть обследований могут не оплачиваться, и каждое исследование указывает это в форме согласия. Разбор ваших документов бесплатный, а стоимость любого теста называется до его проведения. Координатор пишет на английском, арабском, французском, русском, сербском, румынском или испанском языке либо организует переводчика, присылает подтверждение записи и пригласительное письмо с указанием больницы и лечащего врача за десять дней до визита, а также бронирует отель и трансферы. На консультации могут присутствовать два члена семьи, питание доступно в халяльном, вегетарианском и диабетическом вариантах, на территории есть молитвенная комната, а врача женщину можно запросить при первом обращении.

О чем спросить и что дальше

Задайте эти вопросы любой команде исследования.

На узком экране таблица прокручивается вбок. Проведите пальцем или потяните, чтобы увидеть все столбцы.

Вопросы, которые стоит задать до участия в исследовании
Вопрос	Почему это важно
Какая это фаза исследования и что в нем проверяют?	Ранние фазы сосредоточены на безопасности и дозе, поздние на пользе
На какое генетическое изменение направлено исследование и как под него подобрали препарат?	Именно подбор является причиной участвовать
Что было с пациентами, включенными ранее?	Первые данные об ответе и побочных эффектах помогают принять решение
Как часто нужно приезжать и как долго?	Частые визиты делают участие невозможным для многих пациентов из других стран
Какие расходы покрывает спонсор?	Препарат, обследования, проезд и проживание в разных исследованиях покрываются по разному
Что будет, если я выйду из исследования или препарат перестанет действовать?	Следующее лечение должно планироваться с самого начала

После возвращения домой документы и наши письменные рекомендации передаются вашему онкологу, независимо от того, вошли вы в исследование или нет. Вопросы об исследовании, которое откроется позже, о новом генетическом отчете или об изменении вашего состояния можно задавать нам напрямую, и координатор остается на связи по тому же номеру WhatsApp, чтобы передать их онкологу, который разбирал ваш случай. Многие пациенты обращаются снова каждые несколько месяцев, поскольку исследования открываются и закрываются постоянно, и подходящий вариант, которого не было весной, может появиться к осени. Поддерживать генетический отчет актуальным в этом помогает. Если опухоль меняется на фоне лечения, новая биопсия или анализ крови на опухолевую ДНК может выявить новую мишень, и поиск начинается заново с новым результатом на руках, из того же дела и с той же командой, так что между одним разбором и следующим ничего не теряется. Единое полное дело, которое следует за вами, делает это возможным.

Вопросы о клинических исследованиях таргетной терапии

Что такое клиническое исследование таргетной терапии?

Это исследование, в котором проверяют препарат, направленный на конкретное изменение в опухоли, обычно выявленное при генетическом секвенировании. Корзинные исследования объединяют пациентов по генетическому изменению независимо от вида рака, а зонтичные и платформенные исследования один раз секвенируют опухоль пациента и распределяют его в подходящую ветвь.

Как узнать, подхожу ли я для исследования таргетной терапии?

В опухоли должно быть то изменение, на которое направлено исследование, рак должен находиться на нужной стадии течения, функция органов и общее состояние должны отвечать правилам исследования, и вы должны иметь возможность приезжать в центр исследования. Окончательное решение принимает команда исследования.

Работают ли исследования таргетной терапии?

Подбор помогает. В ранних исследованиях ветви с отбором по биомаркеру показали медианную частоту ответа 30,6 процента против 4,9 процента без отбора. Но в крупнейшем национальном исследовании в ветвь лечения распределили только 17,8 процента обследованных пациентов.

Безопасно ли участвовать в исследовании ранней фазы?

Риски есть. В обзоре по 11 935 участникам исследований 1 фазы 0,49 процента умерли от токсичности, а у 14,3 процента тех, по кому были подробные данные, было угрожающее жизни токсическое событие. В документе информированного согласия каждого исследования изложено то, что известно.

Можно ли принимать таргетный препарат off label вместо участия в исследовании?

Данные против такого подхода. В рандомизированном исследовании SHIVA таргетные препараты, выбранные по молекулярному профилированию опухоли и применяемые вне показаний, не улучшили выживаемость без прогрессирования по сравнению со стандартным выбором.

Может ли пациент из другой страны участвовать в исследовании?

Иногда да. Многие исследования принимают международных пациентов, но большинство требует частых визитов в центр исследования в течение нескольких месяцев. Наши онкологи разбирают ваш случай, ищут подходящие исследования и помогают с направлением, если вариант найден.

Источники

Flaherty KT, Gray RJ, Chen AP, et al. Molecular Landscape and Actionable Alterations in a Genomically Guided Cancer Clinical Trial, National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH). J Clin Oncol. 2020;38(33):3883-3894.
Salama AKS, Li S, Macrae ER, et al. Dabrafenib and Trametinib in Patients With Tumors With BRAF V600E Mutations, Results of the NCI-MATCH Trial Subprotocol H. J Clin Oncol. 2020;38(33):3895-3904.
Schwaederle M, Zhao M, Lee JJ, et al. Association of Biomarker-Based Treatment Strategies With Response Rates and Progression-Free Survival in Refractory Malignant Neoplasms, A Meta-analysis. JAMA Oncol. 2016;2(11):1452-1459.
Le Tourneau C, Delord JP, Goncalves A, et al. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA), a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1324-34.
Horstmann E, McCabe MS, Grochow L, et al. Risks and benefits of phase 1 oncology trials, 1991 through 2002. N Engl J Med. 2005;352(9):895-904.

Примечание редактора

Подготовлено медицинской редакцией Biruni Hospital. Проверено: Tahir Talat Yurttaş, Неотложная медицина.

Медицинскую проверку провёл

Tahir Talat Yurttaş

Неотложная медицина

Смежные виды лечения

Смотреть все