Лечение лейкоза

Лечение лейкоза выбирают в лаборатории. Почти ничего в нем не решается осмотром пациента.

Среди 2 263 пациентов с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом двухлетняя общая выживаемость составляла от 44 до 51 процента независимо от того, начиналось лечение в первые пять дней или более чем через пятнадцать.

Лечение выбирают по заключению, которое вы никогда не увидите

Солидные опухоли стадируют по снимкам. С лейкозом все устроено совершенно иначе. Все, что определяет лечение лейкоза, выходит из одной пробирки костного мозга и одной пробирки крови, которые в лаборатории в течение следующих дней изучают четырьмя разными способами. Микроскоп называет тип клеток. Проточная цитометрия считывает белки на поверхности и устанавливает, являются ли клетки миелоидными или лимфоидными. Цитогенетика фотографирует хромосомы и находит транслокации и делеции, по которым пациентов распределяют в группы риска, а молекулярная панель ищет мутации в отдельных генах, причем для части из них уже существуют препараты, направленные именно на них. Пациент, приехавший с диагнозом, но без этих четырех результатов, приехал со словом, а одно слово никому не говорит, что делать дальше. Четыре исследования. Четыре разные лаборатории, иногда в четырех разных зданиях, с разными сроками выдачи результатов, и лечение нельзя окончательно определить, пока не вернется самое медленное из них.

Почему это важно для тех, кто приезжает из другой страны

Семьи везут с собой снимки, потому что на снимках держатся другие онкологические заболевания. При лейкозе значение имеет папка лабораторных заключений, а иногда и сами стекла и сам блок костного мозга, поэтому везите заключения, все до одного, включая те, которые выглядят как страницы цифр без вывода внизу. Эти страницы и есть план лечения в необработанном виде. Везите бумаги.

На небольшом экране сдвиньте таблицу вбок, чтобы увидеть второй столбец.

Для чего на самом деле нужны первые дни

Каждый, кто слышит слово «лейкоз», хочет начать химиотерапию сегодня. Для большинства пациентов это желание ошибочно, и есть крупное исследование, которое это показывает.

На телефоне эта таблица прокручивается вбок. Потяните ее, чтобы увидеть второй столбец.

Что этот результат разрешает и чего не разрешает

Медиана ожидания в том исследовании составила 3 дня, а разброс доходил до более чем двух недель без потери в выживаемости, поэтому дни, потраченные на завершение лабораторной работы, не являются потерянными днями, и гематолог, который хочет получить цитогенетику до выбора схемы, оказывает пациенту услугу, а не тянет время. Это полезная половина вывода. Вторую половину нужно сказать так же прямо. Он не относится к промиелоцитарному подтипу, где лечение начинают по подозрению и нельзя ждать подтверждения. Он не относится к пациенту с очень высоким числом лейкоцитов и нарушением дыхания. И он не относится ни к кому с инфекцией, которую лечат немедленно независимо от того, что происходит с лейкозом.

Неотложные состояния, которые приходят вместе с диагнозом

Лейкоз приносит короткий список проблем, которые нужно решать в течение часов, и они не имеют отношения к химиотерапии.

По синдрому лизиса опухоли одно рандомизированное сравнение у детей измерило, что именно дает более новый препарат. Экспозиция мочевой кислоты за первые 96 часов составила 128 против 329 в использованных единицах при значении P ниже 0,0001, а через четыре часа после первой дозы уровень мочевой кислоты снизился на 86 процентов при расбуриказе против 12 процентов при аллопуриноле. В исследование рандомизировали 52 ребенка в шести центрах, поэтому числа небольшие, но направление однозначное. По гиперлейкоцитозу данные более отрезвляющие. Метаанализ 13 исследований, охвативший 1 743 пациента, сравнил тех, у кого клетки удаляли механически, с теми, у кого этого не делали, и не выявил снижения ранней смертности при отношении рисков 0,88 и доверительном интервале от 0,69 до 1,13. Процедура выглядит эффектно, и не было показано, что она спасает жизни. Помогает сама химиотерапия, начатая без промедления, вместе с инфузией жидкости и внимательным наблюдением за дыханием.

Образец, который должен быть взят до первого препарата

Как только введены стероиды или химиотерапия, клетки, которые нужно было охарактеризовать, начинают исчезать, и часть исследований выполнить уже невозможно.

Ошибка, которая обходится дороже всего

Пациент, которому дали стероиды по поводу предполагаемой другой проблемы, а затем направили с костным мозгом, в котором уже не хватает патологических клеток для типирования, потерял информацию, которую нельзя восстановить, не дожидаясь возврата болезни. Такое случается чаще, чем хотелось бы. Поэтому, если рассматривается исследование костного мозга, оно идет до стероида, а не после него, и любая больница, которая собирается начать лечение переведенного пациента, должна спросить, что уже вводилось и в какие даты.

Группы риска и что они на самом деле определяют

Группа риска является тем понятием, которое управляет всем дальнейшим, и берется она почти целиком из хромосом.

Что предсказывает картина хромосом

В одном исследовании 5 876 взрослых в возрасте от 16 до 59 лет с острым миелоидным лейкозом разделили на 54 цитогенетические подгруппы и измерили, что предсказывает каждая из них, и благоприятные аномалии, включая транслокацию между хромосомами 15 и 17, транслокацию между 8 и 21 и инверсию хромосомы 16, предсказывали значимо лучшие исходы при значении P ниже 0,001. Неблагоприятные находки, включая утрату хромосомы 5, утрату хромосомы 7 и сложный кариотип с четырьмя и более несвязанными аномалиями, предсказывали значимо худшие. Даже внутри одной группы детали имели значение, поскольку пациенты с инверсией хромосомы 16 чувствовали себя лучше при наличии дополнительной копии хромосомы 22 при значении P 0,004. Из группы риска следуют три вещи. Она задает интенсивность химиотерапии и решает, планируется ли трансплантация в первой ремиссии или остается в резерве. И она задает ожидания, которые сообщают семье, а это та часть, которую чаще всего оставляют расплывчатой.

Спросите, какая именно группа риска, прямо этими словами, и на чем она основана.

Острый миелоидный лейкоз и как выглядит его лечение

Сохранные взрослые с острым миелоидным лейкозом получают интенсивный курс индукции, и то, как выглядит этот месяц, удивляет всех, кто не видел его раньше. Сама химиотерапия занимает около недели. Дальше идет часть, которую никто толком не описывает, то есть примерно три недели без работающего костного мозга, а значит почти без белых клеток, с переливаниями эритроцитов и тромбоцитов каждые несколько дней и с высокой вероятностью хотя бы одного эпизода лихорадки, требующего внутривенных антибиотиков. Весь этот период пациенты находятся в больнице, обычно от четырех до пяти недель с момента госпитализации, и хуже всего они чувствуют себя где-то в середине этого срока, задолго после окончания введения препаратов. Исследование костного мозга примерно на четырнадцатый день и еще одно при восстановлении показателей крови определяют, ушел ли лейкоз, и если ушел, следует консолидация, то есть дальнейшие циклы в течение следующих месяцев, каждый из которых несет укороченную версию того же периода аплазии. Рассчитывайте на пять недель в стационаре и считайте хорошим результатом, если выйдет четыре.

Для пациентов, которые такое лечение не перенесут, а таких много, комбинация меньшей интенсивности, которую в основном принимают амбулаторно, изменила возможное за последнее десятилетие. Ее не следует воспринимать как более мягкую версию того же лечения, поскольку она работает иначе и несет другие ожидания, а разговор о том, какой вариант подходит, зависит от общего состояния и группы риска, а не только от возраста. Выясните, какой из двух вариантов предлагается и почему.

Подтип, который меняет все

Одна форма острого миелоидного лейкоза ведет себя настолько иначе, что ее выделяют из категории и лечат как отдельное заболевание. И здесь промедление тоже убивает.

Почему существует этот разрыв

Промиелоцитарный подтип вызывает нарушение свертывания, которое может убить в течение нескольких дней после обращения, часто до того, как лаборатория подтвердит, какой это лейкоз, поэтому ретиноевую кислоту начинают по подозрению, до получения генетики, у любого пациента, чья картина крови допускает такую возможность. Начать ее и ошибиться стоит нескольких дней приема таблеток. Подождать и оказаться правым стоит жизни. Если человека лечат от этого подтипа, опасными являются первые дни, а последующие годы относятся к лучшим в онкологии. Для тех, кто приезжает из другой страны, отсюда следуют два практических вывода. Тому, кому ретиноевую кислоту уже начали в другой больнице, следует продолжать ее во время перевода, а не прекращать ради поездки. И результаты коагулограммы, то есть показатели свертывания, взятые в день обращения, должны быть в папке, которая едет с пациентом, потому что они описывают тот риск, которым управляли, и их почти никогда не присылают.

Острый лимфобластный лейкоз и длинный протокол

Лимфобластный лейкоз лечат годами, а не месяцами, и один этот факт перестраивает жизнь семьи.

Дети и то, какими стали цифры

Кооперативная группа наблюдала 21 626 детей и подростков, включенных в ее исследования, и измерила, что происходило на протяжении пятнадцати лет. Пятилетняя выживаемость выросла с 83,7 процента у тех, кого лечили в период с 1990 по 1994 год, до 90,4 процента у тех, кого лечили с 2000 по 2005 год, при значении P ниже 0,001. Мало какие онкологические заболевания показали большее улучшение, и тот же анализ содержал неудобную деталь, а именно, что 36 процентов смертей пришлось на детей, отнесенных к стандартному риску, то есть к группе, от которой все ждут хорошего исхода.

• Лечение длится примерно от двух до трех лет, с интенсивной фазой в несколько месяцев и последующей длительной поддерживающей фазой с ежедневным приемом химиотерапии внутрь дома.
• Нервную систему лечат независимо от того, вовлечена она или нет, препаратами, которые вводят в спинномозговую жидкость, потому что обычная химиотерапия плохо туда проникает.
• Поддерживающая терапия выглядит невпечатляюще и никогда не является необязательной. Прерванная поддерживающая терапия является источником предотвратимых рецидивов.
• У взрослых логика та же, но переносимость хуже, а протоколы, которые сейчас применяют у молодых взрослых, были заимствованы из педиатрии, а не написаны для них.

Молодые взрослые на педиатрическом протоколе

В одном исследовании 295 пациентов в возрасте от 17 до 39 лет получили схему, разработанную для детей. Смертность, связанная с лечением, составила 3 процента, и только две смерти произошли после достижения ремиссии. Трехлетняя бессобытийная выживаемость достигла 59 процентов, доверительный интервал от 54 до 65 процентов, а трехлетняя общая выживаемость достигла 73 процентов, доверительный интервал от 68 до 78 процентов. Эти цифры примерно вдвое превысили то, что та же возрастная группа исторически получала на взрослых протоколах, и именно поэтому 25-летнему пациенту с таким диагнозом стоит спросить, какой протокол используется.

Хронический миелоидный лейкоз и таблетка

Один лейкоз изменил смысл самого слова, и это произошло в пределах одного поколения.

Что таблетка сделала с ожидаемой продолжительностью жизни

Данные национального регистра охватили 2 662 пациента с диагнозом, поставленным между 1973 и 2013 годами, и измерили, сколько лет жизни отняла у них болезнь. У пациентов с диагнозом 2013 года потеря составила в среднем менее трех лет по всем возрастам, что является долей от того, что было десятилетиями ранее, и наибольший выигрыш получили самые молодые пациенты. Болезнь, которая когда-то означала трансплантацию или короткий прогноз, теперь означает ежедневную таблетку, анализ крови раз в несколько месяцев и ожидаемую продолжительность жизни, приближающуюся к общей популяции.

На небольшом экране сдвиньте таблицу вбок, чтобы увидеть второй столбец.

Об отмене. В одном исследовании наблюдали 755 пациентов, прекративших прием препарата после как минимум года глубокого молекулярного ответа. Через шесть месяцев 61 процент оставались без молекулярного рецидива, доверительный интервал от 57 до 64 процентов. Через двадцать четыре месяца таких было 50 процентов, доверительный интервал от 46 до 54 процентов. То есть 371 пациент, 49 процентов, утратили ответ и возобновили прием, а значит половина добивается успеха, а половина нет, те, у кого произошел рецидив, вновь берут болезнь под контроль после возобновления приема, и никому не стоит пытаться сделать это вне программы с ежемесячным измерением.

Хронический лимфоцитарный лейкоз, включая отказ от лечения

Только при одном лейкозе правильным первым шагом для многих пациентов является полное отсутствие лечения, и это самая трудная рекомендация, которую принимает семья.

На телефоне эта таблица прокручивается вбок. Потяните ее, чтобы увидеть второй столбец.

Как воспринимать рекомендацию подождать

Наблюдательная тактика звучит как отказ от помощи и является ее противоположностью. Исследование выше является одним из нескольких, показывающих то же самое, и эта тактика сохраняется, потому что лечение несет реальные издержки и не дает дополнительных лет, если начато до появления симптомов, поэтому лечение начинают при появлении симптомов, при определенном изменении показателей крови, когда лимфоузлы или селезенка создают проблемы или когда костный мозг начинает отказывать. До этого работа состоит из анализа крови раз в несколько месяцев и разговора о том, что изменило бы план. Спросите, что конкретно в вашем случае стало бы поводом начать лечение. Гематолог, рекомендующий наблюдение, должен уметь назвать эти поводы. Запишите их и сохраните. Человек, который знает, что изменило бы план, перестает воспринимать каждый анализ крови как приговор, а семья, у которой этот список есть в письменном виде, различает цифру, колеблющуюся в ожидаемых пределах, и цифру, перешедшую заранее названную границу.

Исследование, которое важнее микроскопа

Раньше ремиссия означала, что патолог посмотрел костный мозг и нашел менее пяти процентов бластов. Сегодня это определение является самым слабым в больнице.

В одном исследовании наблюдали 346 пациентов с определенной генетической формой острого миелоидного лейкоза и искали патологический транскрипт после второго цикла химиотерапии. Он по-прежнему определялся у 15 процентов из них. Среди этих пациентов у 82 процентов к трем годам случился рецидив против 30 процентов среди пациентов, у которых транскрипт не определялся, отношение рисков 4,80 при доверительном интервале от 2,95 до 7,80. Выживаемость составила 24 процента против 75 процентов, отношение рисков смерти 4,38 при доверительном интервале от 2,57 до 7,47. Все эти пациенты по данным микроскопа находились в ремиссии.

То есть два пациента могут сидеть в одной клинике, обоим сказали, что они в ремиссии, а вероятность возврата болезни у них различается вчетверо, и единственное, что их разделяет, это анализ, который одному сделали, а другому нет. Измеримая остаточная болезнь сегодня направляет реальные решения. Идти ли на трансплантацию в первой ремиссии. Менять ли препарат и продолжать ли лечение вообще. Уточните, измеряется ли она, каким методом и каким был результат, потому что больница, которая ее не измеряет, принимает эти решения, имея меньше информации, чем доступно. Метод важен не меньше результата. Проточная цитометрия и молекулярное исследование измеряют разные вещи с разной чувствительностью, и отрицательный результат мало что значит, если неизвестно, каким анализом он получен и насколько глубоко он смотрел. По заключению, где написано «отрицательно» без указания метода и чувствительности, действовать нельзя.

Лечение, которое никто не считает лечением

Семьи, которых спрашивают, в чем состояло лечение лейкоза, называют химиотерапию. Задайте тот же вопрос гематологу, и он назовет все остальное. Переливания эритроцитов, когда костный мозг их не производит. Переливания тромбоцитов, чтобы остановить кровотечение до того, как оно началось. Антибиотики в течение часа после первой лихорадки, которые вводят до того, как кто-либо знает возбудителя, потому что ожидание посева у пациента без белых клеток является способом умереть. Противогрибковое прикрытие на протяжении долгих периодов нейтропении. Центральный катетер, чтобы переливания, антибиотики и химиотерапия шли по одному пути, а не через новую иглу каждый день, вместе с риском инфекции, который этот катетер приносит взамен. Уход за полостью рта, который звучит мелочью и предотвращает совсем не мелкий путь инфекции, и питание, поскольку неделями никто не ест нормально и вес уходит гораздо быстрее, чем возвращается.

Разница между одной больницей и другой живет в основном здесь. Протоколы химиотерапии опубликованы, и все используют одни и те же. Различается то, как быстро при лихорадке в три часа ночи вводят антибиотики, есть ли тромбоциты в наличии и сколько пациентов приходится на одну медсестру в отделении в выходные.

Это честные вопросы, которые можно задать любому отделению.

Какое место во всем этом занимает трансплантация

Трансплантация не лечит лейкоз так, как химиотерапия. Она делает ремиссию постоянной и вступает в игру только тогда, когда ремиссия уже есть.

Логика одинакова при любом лейкозе. Химиотерапия вводит болезнь в ремиссию. Затем группа риска, генетика и измерение остаточной болезни решают, удержится ли эта ремиссия сама по себе или ей нужна донорская иммунная система, чтобы сохраниться. Острый миелоидный лейкоз благоприятного риска в первой ремиссии без определяемой остаточной болезни обычно в ней не нуждается. Болезнь неблагоприятного риска обычно нуждается. Хронический миелоидный лейкоз почти никогда больше не нуждается. Хронический лимфоцитарный лейкоз нуждается редко. А лимфобластный лейкоз у детей почти никогда не требует ее в первой ремиссии, тогда как та же болезнь у взрослого требует чаще.

Отсюда следует две вещи. Вопрос о трансплантации задают после первого лечения и никогда до него, поэтому план, называющий трансплантацию в первый день, до получения генетики, стоит поставить под вопрос, а поиск донора идет параллельно с химиотерапией, а не после нее, потому что поиск донора занимает недели, а ремиссия не ждет вежливо. Выясните, начат ли поиск донора и на какой он стадии.

Приезд на лечение из другой страны

Лейкоз плохо подходит для медицинского туризма в обычном понимании и хорошо подходит для одного его конкретного варианта.

Острый лейкоз у нелеченого пациента не переносит поездок. Человеку с числом лейкоцитов 200 и лихорадкой место в ближайшей больнице, которая может его лечить, а не в самолете, и любая служба, которая предлагает иное, описывает риск, который она не будет нести. Переносит поездку ситуация после первого этапа, то есть пациент в ремиссии, чьим следующим решением является трансплантация, пациент, у которого болезнь вернулась и чьи варианты взвешивают, пациент, которому нужно как следует повторить лабораторную работу, потому что она не была завершена, и семья, которая хочет пересмотреть план до того, как согласиться на годы лечения. Все четыре ситуации начинаются с папки документов, а не с перелета.

Что прислать и что придет в ответ

Пришлите заключения по костному мозгу, проточную цитометрию, цитогенетику и молекулярную панель с их датами, вместе с показателями крови в динамике, а не за один день. Не менее важна история лечения, то есть какие препараты в каких дозах и в какие даты, потому что от этого зависит, что еще можно назначить, а стекла костного мозга тоже стоит привезти, если лаборатория их выдаст. В ответ приходит письменное заключение на понятном вам языке, бесплатно, и в нем прямо будет сказано, достаточно ли полна папка документов, чтобы по ней планировать. Срок пребывания полностью зависит от того, какая из четырех ситуаций применима. Пересмотр и составление плана занимают дни, тогда как подготовка к трансплантации занимает недели, а сама трансплантация месяцы, причем ночи между госпитализациями проводят в жилье рядом с больницей, а не дома. Не бронируйте билет до получения письменного заключения. Обратные билеты бронируют, когда лечащая команда скажет, что показатели крови это позволяют, и такую дату обычно могут назвать за неделю.

Что влияет на стоимость

Здесь не приводится ни одной цифры, потому что цена лечения лейкоза складывается из того, что происходит на протяжении месяцев, и в начале этого никто знать не может. Что можно изложить, так это какие элементы на нее влияют. Вот эти рычаги.

Вопрос, который стоит задать по поводу сметы

Любая смета на лечение лейкоза является прогнозом с заложенными внутрь допущениями. Выясните, сколько дней стационара она предполагает, включает ли она полную лабораторную панель или только базовые исследования, входит ли трансфузионная поддержка в сумму или идет отдельно и что произойдет, если понадобится второй цикл индукции. Отделение, которое отвечает на эти четыре вопроса письменно, посчитало честно.

О чем спросить

Большая часть этой страницы сводится к короткому списку, и каждый его пункт можно задать в первую неделю.

• В какой группе риска я нахожусь, на чем это основано и что это меняет в плане.
• Отслеживается ли измеримая остаточная болезнь, каким методом и каким был последний результат.
• Входит ли трансплантация в план, в какой момент это будет решено и начат ли поиск донора.
• Сколько дней стационара занимает первый этап и что происходит между циклами.
• Каков план, если первая индукция не очистит костный мозг.
• Кому мне звонить в три часа ночи при лихорадке и как быстро здесь вводят антибиотики.

Последний вопрос скажет вам больше, чем любой буклет.

Что мы организуем

Лечение лейкоза длится месяцами, поэтому организационная сторона здесь важна иначе, чем при операции.

Бесплатное письменное заключение по вашим исследованиям костного мозга, проточной цитометрии, цитогенетике и молекулярной панели, на понятном вам языке, до того как что-либо бронируется. Один координатор с первого сообщения и после лечения, с именем и прямым номером. Семь языков, которыми напрямую владеет команда по работе с иностранными пациентами, а именно английский, арабский, французский, русский, сербский, румынский и испанский, с профессиональным переводчиком для любого другого языка. Койка для сопровождающего в палате на время стационарных периодов и жилье поблизости на ночи между циклами. Трансферы из аэропорта и транспорт между жильем и больницей. Халяльное, вегетарианское и диабетическое питание из кухни больницы и молитвенная комната в здании. Просьба о враче-женщине передается в отделение и выполняется везде, где позволяет график. Приглашительное письмо с указанием больницы и лечащего врача для визового заявления и дополнительное письмо, если лечение выходит за срок визы. А когда вы вернетесь домой, тот же координатор на том же номере WhatsApp.

Сначала пришлите файлы. Ничего другого решать не нужно, пока у вас перед глазами не окажется письменное заключение.

Вопросы, которые нам задают о лечении лейкоза

Источники

1. Rollig C, Kramer M, Schliemann C, et al. Does time from diagnosis to treatment affect the prognosis of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2020;136(7):823-830.
2. Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ, et al. A randomized comparison between rasburicase and allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood. 2001;97(10):2998-3003.
3. Bewersdorf JP, Giri S, Tallman MS, Zeidan AM, Stahl M. Leukapheresis for the management of hyperleukocytosis in acute myeloid leukemia, a systematic review and meta-analysis. Transfusion. 2020;60(10):2360-2369.
4. Park JH, Qiao B, Panageas KS, et al. Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid. Blood. 2011;118(5):1248-1254.
5. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(2):111-121.
6. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia, determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood. 2010;116(3):354-365.
7. Ivey A, Hills RK, Simpson MA, et al. Assessment of minimal residual disease in standard-risk AML. N Engl J Med. 2016;374(5):422-433.
8. Hunger SP, Lu X, Devidas M, et al. Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005, a report from the childrens oncology group. J Clin Oncol. 2012;30(14):1663-1669.
9. Stock W, Luger SM, Advani AS, et al. A pediatric regimen for older adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia, results of CALGB 10403. Blood. 2019;133(14):1548-1559.
10. Bower H, Bjorkholm M, Dickman PW, et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol. 2016;34(24):2851-2857.
11. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI), a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747-757.
12. Herling CD, Cymbalista F, Gross-Ophoff-Muller C, et al. Early treatment with FCR versus watch and wait in patients with stage Binet A high-risk chronic lymphocytic leukemia, a randomized phase 3 trial. Leukemia. 2020;34(8):2038-2050.