Терапия биспецифическими антителами
Биспецифическое антитело является препаратом с двумя «руками»: одна удерживает опухолевую клетку, другая ваш собственный T-лимфоцит, и благодаря этому иммунные клетки, которые раньше не замечали опухоль, начинают ее уничтожать. Такая терапия применяется при миеломе, лейкозе, лимфоме и мелкоклеточном раке легкого. В этом руководстве приведены данные исследований, объяснено, почему первые дозы вводят в стационаре, и расписаны недели лечения.
Об этом отделении
Одно плечо удерживает опухолевую клетку, другое ваш собственный T-лимфоцит. Соединенные вместе, T-лимфоцит убивает.
Биспецифические антитела являются готовыми препаратами, которые делают часть того, что делает CAR-T клеточная терапия, но без недель изготовления. При миеломе, устойчивой к пяти линиям лечения, теклистамаб дал ответ у 63 процентов пациентов. При мелкоклеточном раке легкого после химиотерапии тарлатамаб увеличил медиану выживаемости с 8,3 до 13,6 месяца по сравнению с химиотерапией в рандомизированном исследовании. Первые дозы несут риск синдрома высвобождения цитокинов. Именно поэтому их вводят в стационаре, и это определяет то, как планируется лечение за рубежом. Пришлите нам диагноз, историю лечения и недавние результаты, и гематолог или онколог скажет, подходит ли вам биспецифическое антитело и как будут проходить первые недели.
Как работает биспецифическое антитело
Обычный препарат на основе антитела связывается с одной мишенью. Биспецифическое антитело связывается с двумя. Большинство биспецифических антител, применяемых сегодня в онкологии, являются активаторами T-лимфоцитов: одно плечо связывает CD3, маркер, который есть на каждом T-лимфоците, а другое связывает маркер на опухолевой клетке, и поэтому T-лимфоциту больше не нужно самому распознавать опухоль перед атакой. Препарат сводит их вместе. Остальное делает T-лимфоцит.
Почему это важно
Опухоли ускользают от иммунной системы отчасти потому, что прячутся от T-лимфоцитов. Ингибиторы контрольных точек, такие как пембролизумаб, снимают тормоза с T-лимфоцитов, которые уже нашли опухоль, и они не работают, когда опухоль распознает слишком мало T-лимфоцитов. Активатор T-лимфоцитов полностью обходит этап распознавания. Любой проходящий мимо T-лимфоцит становится оружием, как только препарат связывает его с опухолевой клеткой. Поэтому такие препараты работают при опухолях, на которые ингибиторы контрольных точек почти не действуют, например при миеломе, остром лейкозе и мелкоклеточном раке легкого.
Та же сила объясняет и побочные эффекты. Тысячи T-лимфоцитов, включающихся одновременно, выбрасывают поток сигнальных белков, называемых цитокинами, и организм отвечает лихорадкой, снижением артериального давления, иногда спутанностью сознания. Эта реакция наиболее выражена при первых дозах, пока опухолевая нагрузка наибольшая, и ослабевает по ходу лечения.
Активаторы T-лимфоцитов
Мишень на стороне опухоли определяет, какое заболевание лечит препарат. CD19 и CD20 находятся на B-лимфоцитах, поэтому блинатумомаб, глофитамаб, эпкоритамаб и мосунетузумаб применяют при B-клеточном лейкозе и лимфоме. BCMA и GPRC5D находятся на клетках миеломы, поэтому теклистамаб, эланатамаб и талкетамаб применяют при миеломе. DLL3 находится на клетках мелкоклеточного рака легкого, поэтому тарлатамаб применяют при этом заболевании.
Теклистамаб является биспецифическим антителом, перенаправляющим T-лимфоциты, которое связывается как с CD3 на поверхности T-лимфоцитов, так и с антигеном созревания B-клеток на поверхности миеломных клеток.MajesTEC-1, New England Journal of Medicine, 2022
Биспецифические антитела, не задействующие T-лимфоциты
Вторая группа блокирует сразу два сигнала роста и не привлекает T-лимфоциты. Амивантамаб связывает EGFR и MET на клетках рака легкого и применяется при раке легкого с мутацией EGFR. Его побочные эффекты характерны для препаратов, действующих на сигналы роста, прежде всего сыпь и отеки, и он не несет риска синдрома высвобождения цитокинов. Остальная часть этой страницы посвящена активаторам T-лимфоцитов.
К 2026 году европейские или американские регуляторы одобрили перечисленные ниже активаторы T-лимфоцитов, каждый для определенного заболевания и линии лечения, и еще несколько находятся на поздних стадиях исследований при солидных опухолях, таких как рак предстательной железы и рак желудка.
- Блинатумомаб при B-клеточном остром лимфобластном лейкозе, рецидивирующем или с определяемой минимальной остаточной болезнью.
- Теклистамаб, эланатамаб и талкетамаб при множественной миеломе после нескольких предшествующих линий.
- Глофитамаб и эпкоритамаб при диффузной B-крупноклеточной лимфоме после двух линий, а мосунетузумаб и эпкоритамаб при фолликулярной лимфоме.
- Тарлатамаб при мелкоклеточном раке легкого после химиотерапии препаратами платины.
- Тебентафусп, родственная молекула, при увеальной меланоме у пациентов с определенным типом тканевой совместимости.
На узком экране эта таблица прокручивается вбок. Проведите пальцем или потяните, чтобы увидеть все столбцы.
| Препарат и заболевание | Исследование | Дизайн | Результат | Безопасность |
|---|---|---|---|---|
| Блинатумомаб, рецидив B-клеточного ОЛЛ | TOWER, New England Journal of Medicine 2017 | Рандомизированное, 405 взрослых, против химиотерапии | Медиана выживаемости 7,7 против 4,0 месяца. Полная ремиссия с полным восстановлением крови 34 против 16 процентов | Явления 3 степени и выше часто встречались в обеих группах |
| Теклистамаб, миелома после пяти линий | MajesTEC-1, New England Journal of Medicine 2022 | Одна группа, 165 пациентов | Ответ 63 процента, полный ответ или лучше 39,4 процента, медиана длительности ответа 18,4 месяца | Высвобождение цитокинов 72,1 процента, почти все легкие. Инфекции 76,4 процента, 3 или 4 степени у 44,8 процента |
| Глофитамаб, B-крупноклеточная лимфома после двух линий | Фаза 2, New England Journal of Medicine 2022 | Одна группа, 155 пациентов, 12 фиксированных циклов | Полный ответ 39 процентов, 35 процентов после неудачи CAR-T. Из них у 78 процентов ответ сохранялся через год | Высвобождение цитокинов 63 процента, 3 степени и выше у 4 процентов |
| Тарлатамаб, мелкоклеточный рак легкого после препаратов платины | DeLLphi-304, New England Journal of Medicine 2025 | Рандомизированное, 509 пациентов, против химиотерапии | Медиана выживаемости 13,6 против 8,3 месяца | Явления 3 степени и выше 54 против 80 процентов |
Как читать эти цифры
Два из четырех исследований были рандомизированными в сравнении с тем лечением, которое пациенты получили бы иначе, и оба показали большую выживаемость. В двух других препарат получали все пациенты, и измерялся ответ, именно так препараты для пациентов, у которых закончились варианты, получают одобрение первыми. Ответ 63 процента при миеломе, устойчивой к пяти линиям лечения, впечатляет, и при этом он не является сравнением выживаемости.
Рандомизированные исследования в более ранних линиях миеломы и лимфомы были опубликованы в 2025 и 2026 годах и меняют место этих препаратов в лечении. В ответе на ваши документы будут указаны данные, которые относятся к вашему заболеванию и стадии.
Каждый активатор T-лимфоцитов начинают с малых доз, которые повышают в течение одной или двух недель, чтобы цитокиновая реакция прошла под контролем.
Почему первые дозы требуют койки в стационаре
Синдром высвобождения цитокинов начинается с лихорадки. У большинства этим все и ограничивается. У меньшинства падает артериальное давление или снижается уровень кислорода, а у еще меньшей части развивается спутанность сознания, трудности с подбором слов или сонливость, неврологический эффект, который называют ICANS. Тоцилизумаб, антитело, блокирующее основной цитокин, и стероиды лечат и то и другое. При раннем выявлении почти во всех случаях оба состояния обратимы, и пациент продолжает лечение, часто без какой-либо реакции на следующую дозу, потому что опухолевая нагрузка, вызвавшая первую реакцию, уже начала снижаться.
В MajesTEC-1 высвобождение цитокинов было у 72,1 процента, и только у одного пациента, 0,6 процента, оно достигло 3 степени, случаев 4 степени не было. В исследовании глофитамаба цифры составили 63 и 4 процента. Эти низкие показатели тяжелых реакций являются результатом схемы повышения дозы и наблюдения в стационаре, и отделение, которое сокращает то или другое, меняет условия, в которых эти цифры были получены.
- Температура 38 градусов и выше.
- Озноб, головокружение при вставании, учащенное сердцебиение или одышка.
- Спутанность сознания, сонливость, трудности с подбором слов, изменение почерка или дрожь.
- Любое повышение температуры в первые месяцы, которое может также означать инфекцию.
Как оценивают степень реакции
Врачи оценивают синдром высвобождения цитокинов и неврологическую токсичность по консенсусной шкале Американского общества трансплантации и клеточной терапии, опубликованной в 2019 году для CAR-T и применяемой также к биспецифическим антителам. Степень 1 это только лихорадка. При степени 2 добавляется снижение артериального давления, отвечающее на инфузию жидкости, или потребность в небольшом объеме кислорода. Степень 3 требует препаратов для поддержания давления или высокопоточного кислорода, а степень 4 требует интенсивной терапии.
Тот же консенсус определяет ICANS по десятибалльному тесту ориентации, называния, выполнения команд, письма и внимания, который повторяют у постели пациента. Его цель заметить изменение рано, поскольку пациента, который сегодня слегка дезориентирован, лечат до того, как завтра он станет сонливым.
Кому это подходит и какие документы прислать?
Основная ситуация это рецидив. Сегодня биспецифические антитела применяют при заболеваниях, которые вернулись или перестали отвечать на лечение, а исследования, опубликованные в 2025 и 2026 годах, переносят их на более ранние этапы при миеломе и лимфоме, и в ответе на ваши документы будет сказано, относится ли такое более раннее применение к вам. Пациенту нужны работающие T-лимфоциты, достаточная функция органов и достаточный запас сил, чтобы перенести цитокиновую реакцию, а при миеломе и лимфоме должны быть получены предшествующие виды лечения, которых требует инструкция. Активную инфекцию сначала необходимо взять под контроль, а после недавней химиотерапии, истощившей T-лимфоциты, нужен перерыв.
- Заключение о диагнозе с исследованиями маркеров, подтверждающими мишень, CD19 или CD20 при лимфоме и лейкозе, а также результат по BCMA или DLL3, если он есть.
- Все проведенное лечение с датами и ответом, а если проводились CAR-T или трансплантация, то дата и исход.
- Недавние анализы крови, показатели функции почек и печени, уровень иммуноглобулинов при миеломе, а также последние снимки или заключение по костному мозгу.
- Любые инфекции за последние три месяца, статус по гепатитам B и C и сведения о прививках.
Лечение тарлатамабом привело к большей общей выживаемости, чем химиотерапия, у пациентов с мелкоклеточным раком легкого, у которых болезнь прогрессировала во время или после химиотерапии препаратами платины.DeLLphi-304, New England Journal of Medicine, 2025
Инфекции, риск, который сохраняется долго
После первых недель главной опасностью становится инфекция. Препараты, нацеленные на B-лимфоциты и миеломные клетки, разрушают также здоровые клетки, вырабатывающие антитела, и в MajesTEC-1 инфекция была у 76,4 процента пациентов, у 44,8 процента 3 или 4 степени. Число лейкоцитов также снижалось.
Профилактика идет по схеме. Противовирусные таблетки против опоясывающего лишая, антибиотик против пневмоцистной пневмонии, инфузии иммуноглобулина при снижении уровня антител и вакцинация до начала лечения, если позволяет время. Повышение температуры в любой момент расценивают как неотложную ситуацию, пока не доказано обратное.
Когда биспецифическое антитело является неверным выбором
Некоторым пациентам лучше подойдет другое лечение. Сохранный пациент с лимфомой, который может дождаться изготовления клеток, может получить больше пользы сначала от CAR-T. Пациенту, чья миелома утратила BCMA после предшествующего препарата против BCMA, нужен препарат с другой мишенью. У пациента с неконтролируемой инфекцией, тяжелой сердечной недостаточностью или заболеванием мозга, влияющим на речь и мышление, риск от высвобождения цитокинов и неврологических эффектов выше. А пациенту, в чьей стране тот же препарат доступен рядом с домом, лучше лечиться там, а наша больница даст второе мнение по плану лечения.
Честная консультация включает и такие ответы. Наша тоже.
Сколько дней нужно провести в Стамбуле и от чего зависит стоимость?
Начало лечения занимает от двух до трех недель. Сначала консультация, обследование и онкологический консилиум, затем этап повышения дозы с ночами в стационаре, а завершается пребывание первой полной дозой в дневном стационаре и осмотром на следующий день, когда с вами и вашим сопровождающим разбирают выписное письмо, календарь введений и инструкции на случай повышения температуры. Дальше пациенты либо продолжают лечение здесь, живя неподалеку и приезжая на еженедельные введения, либо возвращаются домой в центр, где есть тот же препарат, с письменной выпиской. Продолжать лечение дома разумнее всегда, когда препарат там доступен, потому что еженедельные визиты и риск инфекции говорят в пользу лечения рядом с местом проживания.
Летите только после первой полной дозы, без лихорадки и с выпиской на руках.
Цена начинается с препарата. Эти лекарства относятся к самым дорогим в онкологии, одни дозируются по весу, другие фиксированно, и вначале вводятся еженедельно. На втором месте ночи в стационаре. Этап повышения дозы означает несколько таких ночей с тщательным наблюдением и наготове приготовленным тоцилизумабом. Далее идут премедикация, анализы крови, инфузии иммуноглобулина и профилактические антибиотики. Неизвестной величиной остается госпитализация из-за высвобождения цитокинов или инфекции. Больницы в Стамбуле не публикуют пакеты на биспецифические антитела, а доступность каждого препарата в Турции следует уточнить до поездки, поскольку новые одобрения приходят в разные страны в разное время. Письменная смета должна охватывать этап повышения дозы, каждое последующее введение и стоимость дня при незапланированной госпитализации.
Ваша собственная сумма будет названа после бесплатного разбора ваших документов.
С первого вашего сообщения к вам прикрепляют одного координатора из отдела международных пациентов, который сопровождает вас до начала лечения. Команда работает на английском, арабском, французском, русском, сербском, румынском и испанском языках и по запросу организует перевод на другие языки, что здесь особенно важно, поскольку неврологические проверки опираются на речь и медсестры должны уметь проверять ее на вашем языке. Пригласительное письмо с указанием больницы и лечащего врача высылают за десять дней до поездки. Отдел международных пациентов организует трансфер из аэропорта и гостиницу для вас и сопровождающего, а сопровождающий необходим на этапе повышения дозы. В палатах есть кровать для сопровождающего. Доступно халяльное, вегетарианское и диабетическое питание, на территории есть молитвенная комната, а просьбу о враче женщине передают в отделение и выполняют везде, где это позволяет график. После возвращения домой координатор остается на связи по тому же номеру WhatsApp, а при любом повышении температуры нужно в тот же день обратиться в местную больницу.
Частые вопросы о терапии биспецифическими антителами
Что такое биспецифическое антитело?
Чем это отличается от CAR-T?
Почему первые дозы требуют пребывания в стационаре?
Насколько эффективны биспецифические антитела?
Сколько времени нужно пробыть в Стамбуле?
Может ли родственник остаться со мной?
Терапия глофитамабом была эффективна при ДВКЛ. Более чем у половины пациентов отмечено нежелательное явление 3 или 4 степени.Вывод исследования глофитамаба фазы 2, New England Journal of Medicine, 2022
Источники
- Kantarjian H, Stein A, Gokbuget N, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine. 2017;376(9):836-847.
- Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine. 2022;387(6):495-505.
- Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine. 2022;387(24):2220-2231.
- Mountzios G, Sun L, Cho BC, et al. Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy. New England Journal of Medicine. 2025;393(4):349-361.
- Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2019;25(4):625-638.
Примечание редактора
Подготовлено медицинской редакцией Biruni Hospital. Проверено: Prof. Dr. Hilmi APAK, Детская гематология и онкология.
Медицинскую проверку провёл
Prof. Dr. Hilmi APAK
Детская гематология и онкология
Смежные виды лечения
Смотреть все
Антиангиогенная терапия
Антиангиогенная терапия блокирует VEGF, сигнал, с помощью которого опухоль выращивает собственные сосуды. Бевацизумаб вводят капельно вместе с химиотерапией или иммунотерапией, а таблетки, такие как сунитиниб, акситиниб, кабозантиниб и ленватиниб, принимают дома. Лечение применяют при раке кишечника, печени, почки, яичников, шейки матки, легкого и щитовидной железы. Наши онкологи проверяют артериальное давление, риск кровотечения и сроки операции до первой дозы и наблюдают вас после возвращения домой.
Второе мнение по лечению рака
Второе мнение при раке включает повторное чтение гистологических стекол и снимков, проверку стадии и вынесение плана на онкологический консилиум. Обзоры показали, что диагноз, лечение или прогноз менялись в 12 до 69 процентах случаев, а в большинстве остальных подтверждались. Пересмотр возможен дистанционно по вашим документам или во время визита на три до пяти дней.
Дендритноклеточная терапия и дендритноклеточная вакцина
Дендритноклеточная вакцина обучает иммунную систему с помощью клеток из собственной крови пациента. Идея обоснована, но за тридцать лет исследований одобрена одна вакцина, в одной стране, при одном виде рака. В этом руководстве изложено, что показали исследования при раке простаты, глиобластоме и меланоме, как оценивать предложение клиники и какие доказанные варианты остаются.
Жидкая биопсия при раке, циркулирующая опухолевая ДНК
Одна пробирка крови может ответить на три вопроса. Какой препарат подходит при распространенном раке, остались ли опухолевые клетки после операции и есть ли рак у здорового человека. Доказательная база исследований есть только у первых двух применений. В этом материале разбирается каждый вид теста, что означает положительный или отрицательный результат, откуда берутся ложные тревоги и как результаты обрабатываются при обращении из другой страны.
Иммунотерапия при раке
Иммунотерапия снимает тормоз, который опухоль ставит иммунной системе, и ингибиторы контрольных точек дали пятилетнюю выживаемость при меланоме, раке легкого, почки, мочевого пузыря и других опухолях, где раньше ее не было. Здесь описано, как работают эти препараты, почему они помогают одним пациентам и не помогают другим, какие виды рака отвечают на лечение, что показывают пятилетние исследования, как проходит курс инфузий, какие бывают иммуноопосредованные побочные эффекты и их тревожные признаки, а также как пациенты из других стран организуют лечение в Стамбуле.