Терапия ингибиторами BRAF
Терапия ингибиторами BRAF применяется при опухолях с мутацией гена BRAF, чаще всего V600E, и состоит из двух препаратов в таблетках, которые принимают вместе дома, ингибитора BRAF, например дабрафениба, и ингибитора MEK, например траметиниба. Она используется при меланоме после операции и при распространении опухоли, а также при раке легкого, кишечника и щитовидной железы. Наши онкологи организуют тест на мутацию, первые недели лечения под тщательным наблюдением и дальнейшее наблюдение после вашего возвращения домой.
Об этом отделении
Половина меланом несет одну-единственную ошибку в гене BRAF, которая переводит клетку в режим постоянного роста. Две таблетки, принимаемые вместе, выключают этот механизм. Тест на мутацию определяет, подействуют ли они.
Терапия ингибиторами BRAF применяется при опухолях с мутацией гена BRAF, чаще всего той, которая называется V600E. Препарат в таблетках блокирует дефектный белок BRAF и почти всегда сочетается со вторым препаратом, ингибитором MEK, который блокирует следующее звено того же сигнального пути. Комбинацию принимают дома, каждый день. При распространившейся меланоме треть пациентов, получавших дабрафениб и траметиниб, были живы через пять лет, а среди тех, у кого опухоль исчезла полностью, этот показатель составил 71 процент (Robert и соавторы, New England Journal of Medicine, 2019). После операции по поводу меланомы III стадии год приема тех же таблеток повысил долю пациентов, живых без рецидива через пять лет, с 36 до 52 процентов (Dummer и соавторы, New England Journal of Medicine, 2020). Сегодня тот же подход применяется при раке легкого, кишечника и щитовидной железы с мутацией BRAF и при ряде других опухолей. На этой странице объясняется, что такое BRAF, как выявляют мутацию, почему два препарата работают лучше одного, какие результаты получены при меланоме и других опухолях, чем таблетки BRAF отличаются от иммунотерапии, как проводится лечение и какие у него побочные эффекты, а также как пациенты из других стран организуют такое лечение в Университетской больнице Бируни в Стамбуле.
Что такое BRAF
Препараты
| Ингибитор BRAF | Партнер из группы MEK | Основные показания |
|---|---|---|
| Дабрафениб | Траметиниб | Меланома до или после операции и при распространении, рак легкого, анапластический рак щитовидной железы, глиома, другие солидные опухоли с V600E |
| Энкорафениб | Биниметиниб | Распространившаяся меланома, рак легкого. Энкорафениб с цетуксимабом при раке кишечника |
| Вемурафениб | Кобиметиниб | Распространившаяся меланома, а также вемурафениб в монотерапии при некоторых редких заболеваниях крови и гистиоцитарных болезнях |
Лечение первой линии дабрафенибом с траметинибом принесло долгосрочную пользу примерно трети пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E или V600K (Robert и соавторы, 2019).
Выявление мутации
Как выявляют мутацию BRAF?
В результате указывается точный вариант замены. V600E и V600K отвечают на одобренные препараты. Мутации в других участках гена, так называемые не-V600 мутации, ведут себя иначе и в большинстве случаев ответа не дают, поэтому заключение, в котором написано только «BRAF положительный», нужно прочитать полностью, прежде чем выписывать препарат.
Почему два препарата
Распространившаяся меланома
| Показатель | Результат | Значение |
|---|---|---|
| Живы через пять лет | 34 процента из 563 пациентов | Треть пациентов живы в отдаленном периоде |
| Живы без прогрессирования через пять лет | 19 процентов | Стойкий контроль примерно у одного из пяти |
| Полный ответ | 19 процентов | Опухоль перестала определяться при обследовании |
| Живы через пять лет после полного ответа | 71 процент | Лучший прогностический признак долгой выживаемости |
Что показали исследования
Полный ответ был достигнут у 109 пациентов, 19 процентов, и был связан с лучшим отдаленным исходом, с общей выживаемостью 71 процент через пять лет (Robert и соавторы, 2019).
У кого результаты лучше
У пациентов, которые начинают лечение в хорошем общем состоянии, с нормальным уровнем ЛДГ в крови, с поражением менее трех органов и без метастазов в головном мозге. Именно эти факторы предсказывали долгую выживаемость в объединенном анализе исследований. Пациенты с высоким уровнем ЛДГ и распространенным процессом тоже отвечают на лечение. Причем быстро. В этой группе ответ длится меньше, и именно здесь порядок лечения имеет наибольшее значение.
Когда таблетки перестают действовать
Устойчивость развивается почти во всех случаях. Рано или поздно у большинства пациентов распространившаяся меланома снова начинает расти на фоне приема таблеток.
Опухоль находит новые пути обхода блока. Часть клеток приобретает вторую мутацию ниже по тому же сигнальному пути, другие включают параллельный путь через другой рецептор, а некоторые полностью меняют свою природу, так что сигнал роста перестает зависеть от BRAF вообще. Прогрессирование может появиться в одном очаге, тогда как все остальное остается под контролем. В таком случае единственный растущий очаг можно удалить хирургически или пролечить прицельной лучевой терапией, продолжая прием таблеток, потому что остальная часть заболевания по-прежнему отвечает на лечение и нет причин отказываться от препарата, который работает почти везде. При распространенном росте следующим шагом становится иммунотерапия, если она еще не проводилась, участие в клиническом исследовании или химиотерапия. Повторный курс тех же таблеток после перерыва иногда снова дает эффект, поскольку устойчивые клетки могут терять свое преимущество, когда давление препарата снято. Там, где это возможно, онколог выполняет повторную биопсию опухоли. Новый образец показывает, что изменилось, и может указать на другой препарат.
Никто ничего не сделал неправильно. Прекращение приема таблеток отражает биологию самой опухоли.
Меланома после операции
Таблетки или иммунотерапия после операции?
Безрецидивная выживаемость через пять лет составила 52 процента при приеме дабрафениба с траметинибом и 36 процентов при плацебо, то есть риск рецидива или смерти снизился почти вдвое (Dummer и соавторы, 2020).
Другие онкологические заболевания
Легкие, кишечник, щитовидная железа, головной мозг и кровь
| Заболевание | Комбинация | Примечания |
|---|---|---|
| Аденокарцинома легкого, V600E | Дабрафениб и траметиниб или энкорафениб и биниметиниб | Первая линия лечения или после химиотерапии |
| Рак кишечника, V600E, с распространением | Энкорафениб и цетуксимаб, с биниметинибом или без него | После предшествующей химиотерапии, а в новых схемах и раньше |
| Анапластический рак щитовидной железы, V600E | Дабрафениб и траметиниб | Быстрый ответ при агрессивной опухоли, иногда делает операцию возможной |
| Глиома низкой степени злокачественности у детей, V600E | Дабрафениб и траметиниб | Жидкая форма для детей младшего возраста |
| Волосатоклеточный лейкоз и гистиоцитарные заболевания | Вемурафениб или дабрафениб | При неэффективности стандартного лечения |
| Другие солидные опухоли с V600E | Дабрафениб и траметиниб | Одобрено в США, когда лучшего варианта нет |
Медиана общей выживаемости составила 9,0 месяца при приеме энкорафениба, биниметиниба и цетуксимаба и 5,4 месяца при стандартной терапии у пациентов с прогрессировавшим раком кишечника с мутацией BRAF V600E, а частота ответа составила 26 процентов против 2 процентов (Kopetz и соавторы, New England Journal of Medicine, 2019).
Таблетки или иммунотерапия первыми
Что должно быть первым при распространившейся меланоме с мутацией BRAF?
| Ситуация | Первый выбор | Причина |
|---|---|---|
| Хорошее состояние, медленный рост опухоли, нормальный уровень ЛДГ | Иммунотерапия | Более длительная выживаемость при назначении первой |
| Быстрый рост, множество симптомов, высокий уровень ЛДГ | Таблетки BRAF и MEK | Ответ в течение дней или недель |
| Метастазы в головном мозге с симптомами | Таблетки или комбинированная иммунотерапия вместе со стероидами и локальным лечением | Оба подхода действуют в головном мозге |
| Аутоиммунное заболевание или перенесенная трансплантация | Таблетки BRAF и MEK | Иммунотерапия связана с высоким риском |
Таблетки уменьшают больше опухолей и делают это быстрее. Иммунотерапия дает больше пациентов с долгой выживаемостью. Порядок лечения призван дать каждому пациенту оба преимущества.
Как принимают таблетки
- Дабрафениб, два раза в день. 150 миллиграммов натощак, за час до еды или через два часа после нее, с интервалом в двенадцать часов.
- Траметиниб, один раз в день. 2 миллиграмма в одно и то же время каждый день, также натощак, вместе с одним из приемов дабрафениба.
- Каждые три-четыре недели. Анализы крови, измерение артериального давления и оценка симптомов, а также проверка зрения при его изменении.
- Каждые восемь-двенадцать недель. Обследование для оценки ответа на лечение.
- Лихорадка, с ознобом или без него, самый частый побочный эффект дабрафениба и траметиниба. Из-за нее лечение прерывают на день или два, и справляются с ней, приостанавливая прием таблеток при первых признаках.
- Сыпь и сухость кожи.
- Затуманенное зрение из-за скопления жидкости под сетчаткой, которое проходит после перерыва в лечении.
- Отеки, повышенное артериальное давление, повышение печеночных ферментов и, редко, снижение насосной функции сердца.
| Побочный эффект | Как часто при комбинации | Что делать |
|---|---|---|
| Лихорадка | Примерно у половины пациентов на дабрафенибе и траметинибе | Прекратить прием обоих препаратов при первом повышении температуры, принять парацетамол, позвонить в отделение, возобновить прием через сутки после нормализации температуры |
| Сыпь и изменения кожи | У трети пациентов и чаще | Увлажняющие средства, защита от солнца, кремы, осмотр кожи каждые несколько месяцев |
| Диарея и тошнота | От четверти до трети | Простые средства, режим питания, изменение дозы при сохранении симптомов |
| Изменения со стороны глаз | Несколько процентов | Осмотр офтальмолога, короткий перерыв |
| Насосная функция сердца | Несколько процентов | УЗИ сердца перед началом и во время лечения |
Лечение для пациентов из других стран
Один координатор из отдела международных пациентов ведет все организационные вопросы с первого сообщения до выписки и отвечает по тому же номеру WhatsApp после вашего возвращения домой. Отдел работает на английском, арабском, французском, русском, сербском, румынском и испанском языках и приглашает переводчиков для других языков, а также оформляет пригласительное письмо для визы, трансферы из аэропорта, ежедневный транспорт и проживание рядом с больницей. Халяльное, вегетарианское и диабетическое питание, молитвенная комната на территории и врач-женщина по запросу там, где это позволяет график работы.
Жизнь на фоне приема таблеток
Повседневная жизнь продолжается. Пациенты работают, путешествуют и заботятся о семье, принимая дабрафениб и траметиниб, а главное правило, которое нужно усвоить, касается лихорадки.
Термометр дома, измерение температуры при появлении озноба или усталости и отмена обоих препаратов при 38 градусах. Одна эта привычка предотвращает большинство госпитализаций. Защита от солнца важна при приеме вемурафениба и разумна при всех трех комбинациях. Грейпфрут и некоторые растительные средства меняют уровень препаратов в крови, поэтому каждое новое лекарство, включая купленное без рецепта, нужно сначала обсудить с онкологическим фармацевтом.
Беременности необходимо избегать как женщинам, так и мужчинам, получающим лечение, а дабрафениб может снижать надежность гормональной контрацепции, поэтому дополнительно используется барьерный метод.
Стоимость
| Позиция | Обычно включено | Оплачивается отдельно |
|---|---|---|
| Таблетки | Запас обоих препаратов на месяц | Цетуксимаб при раке кишечника |
| Визит | Консультация, анализы крови, измерение артериального давления, оценка симптомов | Госпитализация из-за побочного эффекта |
| Анализы и визуализация | Рутинные анализы крови | Тестирование на мутацию, УЗИ сердца, осмотры офтальмолога, обследования по стадированию |
| Исследование | Как часто | Зачем |
|---|---|---|
| Анализы крови и артериальное давление | Сначала каждые три-четыре недели, затем ежемесячно | Изменения со стороны печени, почек, сахара крови и артериального давления |
| УЗИ сердца | Перед началом лечения и каждые три месяца в первый год | Редкое снижение насосной функции |
| Осмотр кожи | Каждые два-три месяца | Новые кожные образования, особенно без партнера из группы MEK |
Источники
- Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626-636.
- Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al. Five-year analysis of adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III melanoma. N Engl J Med. 2020;383(12):1139-1148.
- Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632-1643.
- Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer. An open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(10):1307-1316.
Примечание редактора
Подготовлено медицинской редакцией Biruni Hospital. Проверено: Prof. Dr. Burçak YILMAZ, Ядерная медицина.
Медицинскую проверку провёл
Prof. Dr. Burçak YILMAZ
Ядерная медицина
Смежные виды лечения
Смотреть все
Антиангиогенная терапия
Антиангиогенная терапия блокирует VEGF, сигнал, с помощью которого опухоль выращивает собственные сосуды. Бевацизумаб вводят капельно вместе с химиотерапией или иммунотерапией, а таблетки, такие как сунитиниб, акситиниб, кабозантиниб и ленватиниб, принимают дома. Лечение применяют при раке кишечника, печени, почки, яичников, шейки матки, легкого и щитовидной железы. Наши онкологи проверяют артериальное давление, риск кровотечения и сроки операции до первой дозы и наблюдают вас после возвращения домой.
Второе мнение по лечению рака
Второе мнение при раке включает повторное чтение гистологических стекол и снимков, проверку стадии и вынесение плана на онкологический консилиум. Обзоры показали, что диагноз, лечение или прогноз менялись в 12 до 69 процентах случаев, а в большинстве остальных подтверждались. Пересмотр возможен дистанционно по вашим документам или во время визита на три до пяти дней.
Дендритноклеточная терапия и дендритноклеточная вакцина
Дендритноклеточная вакцина обучает иммунную систему с помощью клеток из собственной крови пациента. Идея обоснована, но за тридцать лет исследований одобрена одна вакцина, в одной стране, при одном виде рака. В этом руководстве изложено, что показали исследования при раке простаты, глиобластоме и меланоме, как оценивать предложение клиники и какие доказанные варианты остаются.
Жидкая биопсия при раке, циркулирующая опухолевая ДНК
Одна пробирка крови может ответить на три вопроса. Какой препарат подходит при распространенном раке, остались ли опухолевые клетки после операции и есть ли рак у здорового человека. Доказательная база исследований есть только у первых двух применений. В этом материале разбирается каждый вид теста, что означает положительный или отрицательный результат, откуда берутся ложные тревоги и как результаты обрабатываются при обращении из другой страны.
Иммунотерапия при раке
Иммунотерапия снимает тормоз, который опухоль ставит иммунной системе, и ингибиторы контрольных точек дали пятилетнюю выживаемость при меланоме, раке легкого, почки, мочевого пузыря и других опухолях, где раньше ее не было. Здесь описано, как работают эти препараты, почему они помогают одним пациентам и не помогают другим, какие виды рака отвечают на лечение, что показывают пятилетние исследования, как проходит курс инфузий, какие бывают иммуноопосредованные побочные эффекты и их тревожные признаки, а также как пациенты из других стран организуют лечение в Стамбуле.