Терапия ингибиторами NTRK
Ингибиторы NTRK представляют собой капсулы для лечения опухолей со слиянием гена NTRK, которое встречается примерно в 0,3 процента солидных опухолей и в большинстве случаев инфантильной фибросаркомы и секреторной карциномы. Ларотректиниб уменьшил опухоли у 79 процентов из 159 пациентов в возрасте от новорожденных до 84 лет, энтректиниб у 57 процентов взрослых. Кому подходит лечение, определяет генетический тест.
Об этом отделении
Менее чем одна солидная опухоль из трехсот несет слияние NTRK. Если его найти, капсула уменьшает опухоль у трех пациентов из четырех.
Ингибиторы NTRK относятся к таргетным препаратам. Они блокируют опухоли, рост которых вызван редким слиянием генов, независимо от того, в каком органе возникла опухоль, будь то мягкие ткани руки новорожденного или щитовидная железа, легкие, кишечник и слюнные железы взрослого. Регуляторные органы одобрили их по признаку блокируемого изменения, независимо от локализации опухоли, и это произошло одним из первых случаев в онкологии. Среди первых 55 пациентов, получавших ларотректиниб, в возрасте от четырех месяцев до 76 лет и с 17 разными типами опухолей, ответ был у 75 процентов, а в более поздней объединенной группе из 159 пациентов у 79 процентов. Найти таких пациентов непросто, потому что слияние скрывается примерно в 0,3 процента всех солидных опухолей и выявляется только генетическим тестом.
Большинство противоопухолевых препаратов одобрены для одного органа. Препараты, о которых идет речь на этой странице, терапия ингибиторами NTRK, одобрены по генетическому изменению, и ребенок с редкой саркомой мягких тканей и взрослый с раком щитовидной железы или легкого могут принимать одну и ту же капсулу. Поэтому генетический тест и лаборатория, которая его выполняет, так же важны, как и сам препарат.
Что такое слияние NTRK
Рецептор и слияние
Что TRK делает в норме
Три гена, NTRK1, NTRK2 и NTRK3, несут инструкции для рецепторов TRK. Эти белки расположены на нервных клетках, отвечают на сигналы роста во время развития нервной системы и помогают нервным клеткам выживать. Вне нервной системы у взрослых они почти не активны.
Что происходит при слиянии
При слиянии разрыв ДНК соединяет часть гена NTRK с частью постороннего гена-партнера, и обе части считываются вместе, как если бы это был один ген. Полученный гибридный белок сохраняет «двигатель» TRK и теряет выключатель, который должен его останавливать, поэтому он постоянно дает клетке команду расти и делиться без каких-либо сигналов извне. Опухоль, построенная таким образом, зависит от одного этого сигнала полнее, чем большинство опухолей зависит от чего бы то ни было. Если сигнал заблокировать, опухоль часто уменьшается в течение нескольких недель. Эта зависимость объясняет, почему ответы на ингибиторы NTRK так часты и так выражены, почему они наблюдаются и у младенцев, и у пожилых людей, и почему один и тот же препарат действует при саркоме руки, раке щитовидной железы и раке легкого. Орган значит намного меньше, чем слияние. И это новое явление в онкологии.
Где встречается слияние
Часто при нескольких редких опухолях
Инфантильная фибросаркома и другие опухоли детского возраста
Эта опухоль мягких тканей развивается у младенцев и детей раннего возраста, и большинство случаев несет слияние NTRK3. Другие детские саркомы и некоторые опухоли головного мозга у детей также несут это слияние. В базе данных из более чем 295 000 опухолей слияния выявлялись у 1,34 процента пациентов младше 18 лет и у 2,28 процента детей младше пяти лет, что в несколько раз выше, чем у взрослых.
Секреторные карциномы молочной железы и слюнных желез
Слияние ETV6-NTRK3 определяет эти два редких рака и встречается почти во всех случаях. Опухоли слюнных желез показали самую высокую частоту слияний среди всех групп в большой базе данных, 2,62 процента, и патоморфологи, видя секреторную карциному, назначают тест на слияние почти автоматически.
Редко при распространенных опухолях
Щитовидная железа, легкие и кишечник
При папиллярном раке щитовидной железы, аденокарциноме легкого и раке кишечника слияния встречаются значительно реже, чем в одном случае из ста. При раке кишечника они сосредоточены в опухолях с микросателлитной нестабильностью, и этот признак подсказывает, какие опухоли стоит тестировать.
Все остальные локализации
Врачи описали слияния примерно при 45 типах опухолей. Общая распространенность составила 0,30 процента. Из 88 найденных пар с генами-партнерами 66 процентов ранее никогда не описывались. Westphalen и соавторы, NPJ Precision Oncology, 2021.
Выявление слияния
Кому следует пройти тестирование
Препараты
Два одобренных препарата и третий для более поздних этапов
Все три выпускаются в капсулах, а два имеют жидкие формы для детей.
На узком экране таблица прокручивается вбок. Проведите пальцем или потяните, чтобы увидеть все столбцы.
| Препарат | Как принимается | Примечания |
|---|---|---|
| Ларотректиниб | 100 миллиграммов два раза в день в капсулах или жидкая форма с дозой по площади поверхности тела у детей | Высокая избирательность к TRK. Во многих странах одобрен для взрослых и детей с рождения |
| Энтректиниб | 600 миллиграммов один раз в день в капсулах, у детей дозы ниже | Также блокирует ROS1 и ALK и хорошо проникает в головной мозг |
| Репотректиниб | Капсулы, два раза в день после начального периода приема один раз в день | Более новый препарат, созданный для применения после резистентности к первым двум |
Ларотректиниб
Разработан так, чтобы действовать только на три рецептора TRK. Благодаря этому спектр его побочных эффектов узкий, а жидкая форма важна для младенцев, которые не могут глотать капсулы и чья доза меняется по мере роста неделя за неделей.
Энтректиниб
Более широкого действия.
Энтректиниб также применяется при раке легкого со слиянием ROS1, и его изначально разрабатывали так, чтобы он проникал в головной мозг, что имеет значение при наличии метастазов в мозге.
Ларотректиниб, доказательные данные
Два анализа данных трех ранних исследований
Первые 55 пациентов
Ответ был у 75 процентов независимо от возраста и типа опухолиЛаротректиниб получили 55 пациентов в возрасте от четырех месяцев до 76 лет с 17 разными типами опухолей, положительных по слиянию. Независимые эксперты зафиксировали ответ у 75 процентов. Через год 71 процент ответов сохранялся, а 55 процентов пациентов оставались без прогрессирования, и ни один пациент не прекратил прием препарата из-за побочных эффектов. Drilon и соавторы, New England Journal of Medicine, 2018.
Объединенная группа из 159 пациентов
В более крупном анализе 159 пациентов в возрасте от новорожденных до 84 лет ответ был у 79 процентов, а у 16 процентов опухоль исчезла полностью. Среди 260 получавших лечение пациентов тяжелые побочные эффекты, связанные с препаратом, оставались редкими, чаще всего повышение печеночных показателей у 3 процентов, и ни один не был смертельным. Hong и соавторы, Lancet Oncology, 2020. Эти цифры получены в одногрупповых исследованиях без группы сравнения, что является обычным дизайном для столь редкого изменения, и в них оценивался ответ, а не выживаемость.
Энтректиниб и лечение детей
Другой препарат, другая группа пациентов
Энтректиниб у взрослых
Интегрированный анализ трех исследований
Ларотректиниб у детей
Первое педиатрическое исследование
Побочные эффекты
В основном легкие и связанные с нервной системой
Рецепторы TRK работают в головном мозге и нервах, поэтому побочные эффекты связаны именно с ними.
На узком экране таблица прокручивается вбок. Проведите пальцем или потяните, чтобы увидеть все столбцы.
| Эффект | Почему возникает | Что делается |
|---|---|---|
| Головокружение и неустойчивость | Рецепторы TRK участвуют в поддержании равновесия | Осторожность на лестнице, отказ от вождения до улучшения, снижение дозы при сохранении симптомов |
| Прибавка массы тела и аппетит | Сигналы TRK участвуют в регуляции аппетита | Рекомендации по питанию с самого начала, особенно при приеме энтректиниба |
| Повышение печеночных показателей | Влияние препарата на печень | Анализы крови каждые две недели в начале лечения |
| Усталость, запор, тошнота | Общие эффекты препарата | Обычно легкие |
| Изменение вкуса и покалывание | Влияние на нервы | Обычно легкие и стабильные |
Падения и переломы
Головокружение повышает риск падения. Во время лечения сообщалось также о переломах костей, поэтому пожилые пациенты и родители малышей учатся следить за этим.
Прекращение приема препарата
У части пациентов после прекращения приема появляются боли. Боль в мышцах и суставах может сохраняться несколько недель, и команда постепенно снижает дозу или проводит лечение до их исчезновения.
Начало лечения
После операции или вместо нее
Срок пребывания, перелет, стоимость и поездка
Что определяет стоимость
Резистентность и наблюдение дома
Когда опухоль уходит из-под контроля
Мутации резистентности
У многих пациентов с распространенным заболеванием резистентность в итоге развивается, хотя некоторые принимают препарат уже годами без нее. Она возникает одним из двух путей. Во-первых, в самом рецепторе TRK может появиться новая мутация, часто в участке, который называется фронтом растворителя, и она меняет форму кармана, где находится препарат, так что он больше не может связываться. Во-вторых, опухоль может полностью переключиться на другой путь роста, например MET или путь MAPK, и перестать нуждаться в TRK. Оба варианта могут проявляться медленным ростом одного очага на снимках или новым распространением, и ни один из них не повод отказываться от таргетного лечения, потому что следующий шаг зависит от того, какой из двух вариантов произошел, а ответ на это дает тест в течение двух недель.
Препараты нового поколения
Повторное тестирование показывает, какой вариант реализовался. При мутации рецептора может помочь ингибитор нового поколения, например репотректиниб. При переключении пути роста нужен другой препарат. Либо химиотерапия.
Наблюдение дома
Исследования и анализы
После возвращения домой ваш онколог следует письменному плану, с анализами крови перед каждой новой партией препарата, КТ каждые два или три месяца и МРТ головного мозга с определенными интервалами. Координатор остается на связи по тому же номеру WhatsApp. Клинические вопросы направляются лечащему онкологу.
Тревожные признаки
Обратитесь к врачу в тот же день при падении или новой боли в костях, пожелтении кожи, сильном головокружении, а также при новых головных болях или слабости, которые могут указывать на поражение головного мозга.
Вопросы о терапии ингибиторами NTRK
Что такое слияние NTRK?
Насколько эффективны ингибиторы NTRK?
Как узнать, есть ли у моей опухоли слияние NTRK?
Можно ли давать ингибиторы NTRK детям?
Какие бывают побочные эффекты?
Сколько нужно находиться в Стамбуле?
Источники
- Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-739.
- Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours, a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020;21(4):531-540.
- Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours, integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282.
- Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions, phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2018;19(5):705-714.
- Westphalen CB, Krebs MG, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):69.
Примечание редактора
Подготовлено медицинской редакцией Biruni Hospital. Проверено: Prof. Dr. Mustafa Teoman YANMAZ, Медицинская онкология.
Медицинскую проверку провёл
Prof. Dr. Mustafa Teoman YANMAZ
Медицинская онкология
Смежные виды лечения
Смотреть все
Антиангиогенная терапия
Антиангиогенная терапия блокирует VEGF, сигнал, с помощью которого опухоль выращивает собственные сосуды. Бевацизумаб вводят капельно вместе с химиотерапией или иммунотерапией, а таблетки, такие как сунитиниб, акситиниб, кабозантиниб и ленватиниб, принимают дома. Лечение применяют при раке кишечника, печени, почки, яичников, шейки матки, легкого и щитовидной железы. Наши онкологи проверяют артериальное давление, риск кровотечения и сроки операции до первой дозы и наблюдают вас после возвращения домой.
Второе мнение по лечению рака
Второе мнение при раке включает повторное чтение гистологических стекол и снимков, проверку стадии и вынесение плана на онкологический консилиум. Обзоры показали, что диагноз, лечение или прогноз менялись в 12 до 69 процентах случаев, а в большинстве остальных подтверждались. Пересмотр возможен дистанционно по вашим документам или во время визита на три до пяти дней.
Дендритноклеточная терапия и дендритноклеточная вакцина
Дендритноклеточная вакцина обучает иммунную систему с помощью клеток из собственной крови пациента. Идея обоснована, но за тридцать лет исследований одобрена одна вакцина, в одной стране, при одном виде рака. В этом руководстве изложено, что показали исследования при раке простаты, глиобластоме и меланоме, как оценивать предложение клиники и какие доказанные варианты остаются.
Жидкая биопсия при раке, циркулирующая опухолевая ДНК
Одна пробирка крови может ответить на три вопроса. Какой препарат подходит при распространенном раке, остались ли опухолевые клетки после операции и есть ли рак у здорового человека. Доказательная база исследований есть только у первых двух применений. В этом материале разбирается каждый вид теста, что означает положительный или отрицательный результат, откуда берутся ложные тревоги и как результаты обрабатываются при обращении из другой страны.
Иммунотерапия при раке
Иммунотерапия снимает тормоз, который опухоль ставит иммунной системе, и ингибиторы контрольных точек дали пятилетнюю выживаемость при меланоме, раке легкого, почки, мочевого пузыря и других опухолях, где раньше ее не было. Здесь описано, как работают эти препараты, почему они помогают одним пациентам и не помогают другим, какие виды рака отвечают на лечение, что показывают пятилетние исследования, как проходит курс инфузий, какие бывают иммуноопосредованные побочные эффекты и их тревожные признаки, а также как пациенты из других стран организуют лечение в Стамбуле.