Перейти к содержимому
+90 549 648 55 11
Biruni Hospital Logo
Бесплатная консультация
Терапия ингибиторами PARP
Медицинская онкология

Терапия ингибиторами PARP

Об этом отделении

 
Медицинская онкология и генетика

Через семь лет после операции и химиотерапии по поводу рака яичников были живы 67 процентов женщин, принимавших таблетки олапариба. В группе плацебо 46,5 процента.

У всех этих женщин была мутация BRCA, и в этом вся логика ингибиторов PARP. Эти таблетки убивают раковые клетки, у которых уже нарушен один из способов восстановления ДНК. Здоровые клетки их переносят. Тест определяет, кому лечение принесет пользу, тот же тест показывает семье, кто еще несет риск, а само лечение принимают дома в течение одного или двух лет. Пришлите нам результаты гистологии, любые генетические анализы и снимки, и врач медицинской онкологии скажет, подходит ли вам ингибитор PARP, каких анализов не хватает и как короткий визит в Стамбул поможет решить оба вопроса.

67 % против 46,5 %
Живы через семь лет, рак яичников, BRCA, олапариб против плацебо
85,9 % против 77,1 %
Без инвазивного заболевания через три года, ранний рак молочной железы
Таблетки
Принимают дома, один или два раза в день
Бесплатно
Разбор ваших гистологических и генетических результатов
Бесплатная консультация

В применении находятся четыре ингибитора PARP, все они выпускаются в виде таблеток или капсул. Они различаются по видам рака, при которых зарегистрированы, по тому, нужна ли для них мутация BRCA или более широкий дефект восстановления ДНК, и по влиянию на показатели крови.

На узком экране таблица прокручивается вбок. Проведите пальцем или потяните, чтобы увидеть все столбцы.

Ингибиторы PARP в клинической практике
Препарат Как принимают Основные показания Что важно знать
Олапариб Две таблетки по 150 мг два раза в день Рак яичников после химиотерапии, ранний и метастатический рак молочной железы с герминальной мутацией BRCA, рак простаты с изменением гена восстановления ДНК, рак поджелудочной железы с герминальной мутацией BRCA Препарат с самым長 длительным наблюдением и наибольшим числом зарегистрированных показаний
Нирапариб Один раз в день, 200 или 300 мг в зависимости от веса и числа тромбоцитов Рак яичников после первой или последующих линий химиотерапии, при наличии мутации BRCA и без нее Снижает тромбоциты сильнее, чем олапариб, поэтому начальная доза определяется весом и анализом крови
Рукапариб Два раза в день Поддерживающая терапия при раке яичников, а в некоторых странах и рак простаты У многих пациентов повышает печеночные ферменты и креатинин в анализах крови
Талазопариб Один раз в день Метастатический рак молочной железы с герминальной мутацией BRCA, а также рак простаты в сочетании с энзалутамидом Сильнее всех удерживает PARP на ДНК, основная токсичность это анемия
Что делает PARP в клетке

ДНК в каждой клетке рвется тысячи раз в сутки, и семейство восстанавливающих ферментов ее чинит. PARP приходит первым. Он устраняет разрывы в одной нити лестницы ДНК, и если он заблокирован, эти мелкие разрывы при следующем делении клетки превращаются в разрывы обеих нитей.

Вторая, более точная система восстанавливает двунитевые разрывы. Врачи называют ее гомологичной рекомбинацией. Она зависит от белков, которые кодируют гены BRCA1 и BRCA2. В здоровой клетке блокировка PARP значит немного, потому что гомологичная рекомбинация устраняет повреждения позже.

Два пути восстановления
У нормальной клетки есть оба. Если один утрачен, второй его заменяет, поэтому здоровая клетка переносит ингибитор PARP.
Опухоль утратила один из них
Опухоль с мутацией BRCA или с другим дефектом гомологичной рекомбинации больше не может как следует восстанавливать двунитевые разрывы. Она сильно зависит от PARP, чтобы повреждения оставались небольшими.
Препарат отнимает второй
Если заблокировать PARP в такой опухоли, разрывы накапливаются с каждым делением, пока клетка не погибнет. Врачи называют это синтетической летальностью, когда каждый из двух дефектов по отдельности совместим с жизнью, а вместе они смертельны. Это объясняет, почему ингибиторы PARP щадят здоровые ткани и убивают раковые клетки с дефицитом BRCA.
Почему важен ответ на химиотерапию препаратами платины

Препараты платины, такие как карбоплатин и цисплатин, убивают клетки, повреждая ДНК так, что для восстановления нужна гомологичная рекомбинация. Поэтому опухоль, которая хорошо уменьшается на платине, скорее всего имеет дефект восстановления, даже если мутация BRCA не найдена.

Именно по этой причине при раке яичников ингибиторы PARP назначают как поддерживающую терапию после ответа на платину. Опухоль, которая росла на фоне платины, редко отвечает на ингибитор PARP, и только этот факт исключает препарат для многих пациентов.

При каких видах рака их применяют и что показали исследования

Четыре исследования.

Вместе они показывают и возможности препаратов, и границы доказательной базы, от самого длительного наблюдения, какое было у ингибитора PARP при раке яичников, до исследования при раке простаты, в котором большинство группы сравнения позже перешло на изучаемый препарат.

На узком экране таблица прокручивается вбок. Проведите пальцем или потяните, чтобы увидеть все столбцы.

Рандомизированные исследования ингибиторов PARP
Рак и клиническая ситуация Исследование Сравнение Результат
Рак яичников, впервые выявленный, мутация BRCA, после ответа на платину SOLO1, 391 пациентка, семилетний отчет в Journal of Clinical Oncology Олапариб или плацебо до двух лет Живы через семь лет 67,0 против 46,5 процента. Живы и без какого-либо дальнейшего лечения 45,3 против 20,6 процента. Разница в выживаемости не достигла строгого статистического порога
Рак яичников, впервые выявленный, с мутацией BRCA и без нее PRIMA, 733 пациентки, New England Journal of Medicine, 2019 Нирапариб или плацебо Медиана времени без прогрессирования 21,9 против 10,4 месяца в опухолях с дефектом восстановления и 13,8 против 8,2 у всех пациенток
Ранний рак молочной железы, герминальная мутация BRCA, HER2-отрицательный, высокий риск, после химиотерапии и операции OlympiA, 1 836 пациентов, New England Journal of Medicine, 2021 Олапариб или плацебо в течение одного года Без инвазивного заболевания через три года 85,9 против 77,1 процента. Без отдаленных метастазов 87,5 против 80,4 процента
Метастатический рак простаты, изменение гена восстановления ДНК, после нового гормонального препарата PROfound, 387 пациентов, New England Journal of Medicine, 2020 Олапариб или второй гормональный препарат При изменениях BRCA1, BRCA2 или ATM медиана выживаемости 19,1 против 14,7 месяца, хотя две трети контрольной группы позже перешли на олапариб
  1. Тест на герминальные мутации BRCA. В образце крови или слюны исследуют гены BRCA1 и BRCA2, с которыми вы родились. Положительный результат дает право на ингибитор PARP при раке яичников, молочной железы, простаты и поджелудочной железы, и он важен для ваших родственников.
  2. Тест BRCA в опухоли. Те же гены, исследованные в самой опухоли. Около трети мутаций BRCA при раке яичников обнаруживаются только в опухоли, поэтому нужны оба теста.
  3. Тест на дефицит гомологичной рекомбинации. Исследование опухоли, которое измеряет геномные рубцы, оставленные нарушенным восстановлением, даже без мутации BRCA. При раке яичников он выявляет пациенток, которые получают больше пользы от нирапариба или от олапариба с бевацизумабом.
  4. Панель генов восстановления при раке простаты. Исследование опухоли или крови на BRCA1, BRCA2, ATM и еще десяток генов. Наибольшую пользу предсказывают изменения BRCA.
Через 7 лет были живы 67,0 процента пациенток, получавших олапариб, против 46,5 процента в группе плацебо, а 45,3 процента против 20,6 процента были живы и не получали первого последующего лечения.
Семилетний отчет SOLO1, Journal of Clinical Oncology, 2023

Последние цифры принесли в тему распространенного рака яичников слово, которого онкологи избегали. Почти половине женщин, принимавших олапариб, через семь лет после начала лечения не потребовалось никакой дальнейшей терапии, и авторы написали о возросшей возможности излечения. Честное прочтение сохраняет обе половины. Преимущество в выживаемости велико и устойчиво, и при этом по собственному заранее заданному правилу исследования оно не достигло статистической значимости, потому что правило требовало исключительно строгого порога.

Результат BRCA и ваша семья

Герминальные мутации BRCA наследуются, и у каждого из родителей, братьев, сестер и детей носителя вероятность тоже быть носителем составляет один к двум. Для родственников тест служит профилактике. Женщине, которая знает, что носит мутацию BRCA1, могут предложить интенсивный скрининг молочных желез и удаление яичников в том возрасте, когда риск растет, а мужчина с мутацией BRCA2 может начать скрининг простаты раньше. Поэтому результат, который дает вам право на олапариб, должен начать второй разговор. Его ведет генетический консультант, и он определяет, кому еще в семье предложат тест.

  1. На приеме генетического консультанта объясняют результат, риски для вас помимо этого рака и имеющиеся возможности.
  2. В письме для родственников указывается точная мутация, что позволяет их лаборатории провести анализ быстро и дешевле.
  3. Родственники сами решают, сдавать ли анализ. Никого не тестируют без согласия.
  4. Родственнику-носителю предлагают план скрининга и профилактики с учетом возраста и пола.
Трехлетняя выживаемость без инвазивного заболевания составила 85,9 процента в группе олапариба и 77,1 процента в группе плацебо.
OlympiA, ранний рак молочной железы с герминальной мутацией BRCA, New England Journal of Medicine, 2021
  • Всем, у кого рак яичников, маточной трубы или брюшины, независимо от семейного анамнеза.
  • Рак молочной железы, выявленный в молодом возрасте, трижды негативный рак молочной железы, рак молочной железы у мужчины или рак молочной железы при отягощенном семейном анамнезе.
  • Метастатический рак простаты и рак поджелудочной железы.
  • Родственникам всех, у кого выявлена мутация BRCA.

Как принимают таблетки

Принимать таблетки просто. Наблюдать за ними нет. Олапариб это две таблетки два раза в день, нирапариб одна доза перед сном, во время еды или натощак. При раке яичников препарат начинают в течение восьми недель после последнего цикла химиотерапии и продолжают два года при олапарибе или три при нирапарибе либо до возврата болезни. При раннем раке молочной железы прием длится один год. При метастатическом раке простаты и молочной железы его продолжают, пока он работает. Когда побочные эффекты нарастают, дозу снижают и лечение продолжают, и пациенты, которым нужно снижение, сохраняют пользу на меньшей дозе.

Какие бывают побочные эффекты, как наблюдают за лечением и как его организовать из другой страны

Анемия, низкие тромбоциты и низкие лейкоциты

Показатели крови это то, по чему ингибиторы PARP бьют сильнее всего. В исследовании PRIMA с нирапарибом анемия 3 степени и тяжелее встречалась у 31,0 процента, низкие тромбоциты у 28,7 процента и низкие лейкоциты у 12,8 процента, смертей, связанных с лечением, не было. Олапариб щадит тромбоциты больше. Его основной эффект это анемия.

Большинство таких изменений появляется в первые три месяца. С ними справляются перерывом в приеме на одну или две недели, возобновлением в меньшей дозе, а при анемии переливанием крови. Еженедельные анализы крови в первый месяц являются правилом.

Тошнота, усталость и изменение вкуса

Тошнота появляется в первые недели и затем у большинства проходит. В длительной перспективе больше всего жалоб вызывает усталость. Практические решения это прием таблеток во время еды, противорвотная таблетка перед ними в первые недели и дневной сон.

Онкологические заболевания крови и другие редкие эффекты

У некоторых пациентов, их немного, развивается миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз, опухоли костного мозга, связанные с ранее проведенной химиотерапией и с подавлением PARP. В семилетнем отчете SOLO1 частота оставалась низкой, а новые опухоли распределились поровну между группами олапариба и плацебо. Если показатели крови не восстанавливаются после перерыва, проводят исследование костного мозга.

Нирапариб может повышать артериальное давление, которое проверяют на каждом приеме. Олапариб и нирапариб взаимодействуют с некоторыми антибиотиками, противогрибковыми и противосудорожными препаратами, поэтому каждое новое назначение следует согласовать с онкологическим фармацевтом.

Первый месяц
Анализ крови каждую неделю, артериальное давление при приеме нирапариба и разбор тошноты и самочувствия по телефону или видеосвязи. Анализы может сделать ваша местная лаборатория и передать их координатору.
Со второго по двенадцатый месяц
Анализ крови каждый месяц, клинический осмотр каждые три месяца и снимки с интервалами, которые определяет вид рака, в большинстве случаев каждые три или шесть месяцев.
После курса
При раке яичников и раннем раке молочной железы препарат отменяют в запланированный срок, если признаков болезни нет. Наблюдение продолжает ваш онколог, а план семейного тестирования продолжает генетический консультант.
Дни в Стамбуле

Госпитализация не нужна. Визит охватывает все, что связано с лечением, за пять или семь рабочих дней. В первый день проходят консультация и анализы крови. Кровь на герминальный тест берут в тот же день, а если опухоль еще не исследована, гистологические блоки присылают из дома или стекла биопсии пересматривают здесь. Генетическое консультирование и онкологический консилиум укладываются в ту же неделю. Большинство пациентов уезжают с запасом препарата на первый месяц и письменным планом и продолжают лечение дома. Результаты, которые готовятся дольше, например тест на гомологичную рекомбинацию, приходят по электронной почте и в WhatsApp и обсуждаются по видеосвязи.

Лететь можно в любое время. Таблетки перевозят в ручной клади с письмом врача, в оригинальных упаковках, и разумно взять запас на весь срок отсутствия плюс неделю, поскольку таможенные правила для онкологических препаратов различаются от страны к стране, а пропущенную неделю восстановить труднее, чем перенести рейс.

Что определяет стоимость

Три вещи. Сначала анализы, поскольку герминальная панель, тест BRCA в опухоли, тест на дефицит гомологичной рекомбинации и панель генов восстановления при раке простаты являются отдельными позициями с разной ценой, и в ответе на ваши документы перечисляют, каких из них не хватает. Второе это препарат, цена на который считается помесячно, а принимают его от одного до трех лет, что делает его самой крупной статьей расходов и той, которую стоит сверить с тем, что возместит ваша система здравоохранения, когда результат будет на руках. Третье это наблюдение, с ежемесячными анализами крови, снимками и переливаниями, если этого требует анемия. Консультации, генетическое консультирование и онкологический консилиум оплачиваются один раз. Больницы Стамбула не публикуют пакеты для этого лечения, а онлайн-прайсы на онкологические препараты в основном касаются инфузий. В письменной смете анализы должны быть указаны отдельно от препарата.

Ваша собственная цифра следует за бесплатным разбором.

Язык, сопровождающие и наблюдение дома

Один координатор из отдела международных пациентов закрепляется за вами с первого сообщения и остается с вами на протяжении всего курса. Команда работает на английском, арабском, французском, русском, сербском, румынском и испанском языках и по запросу организует перевод на другие языки, а генетическое консультирование через переводчика планируют с дополнительным временем, потому что этот разговор важен для всей вашей семьи. Приглашение с указанием больницы и лечащего онколога отправляют за десять дней до поездки. Отдел международных пациентов организует трансфер из аэропорта и отель для вас и сопровождающего. Доступно халяльное, вегетарианское и диабетическое питание, на территории есть молитвенная комната, а просьбу о враче-женщине передают в отделение и выполняют, когда это позволяет график. Хирургия, лучевая терапия, онкогинекология и медицинская онкология находятся на одной площадке. Вторая больница не нужна. Дома координатор остается на связи по тому же номеру WhatsApp, результаты анализов крови направляют лечащему онкологу, а с такими симптомами, как необычные синяки, одышка или повышенная температура, нужно в тот же день обратиться к местному врачу.

Частые вопросы об ингибиторах PARP

Что такое ингибитор PARP
Это таблетка, которая блокирует PARP, фермент, восстанавливающий мелкие разрывы ДНК. Раковые клетки, утратившие другую систему восстановления, чаще всего из-за мутации BRCA, погибают при блокировке PARP, а здоровые клетки выживают.
Нужна ли мутация BRCA, чтобы получать ингибитор PARP
Не всегда. При раке яичников нирапариб работает и с мутацией BRCA, и без нее, сильнее всего в опухолях с дефектом восстановления. При раке молочной железы и поджелудочной железы требуется герминальная мутация BRCA, а при раке простаты изменение в одном из нескольких генов восстановления.
Насколько эффективен олапариб при раке яичников
В исследовании SOLO1 через семь лет были живы 67 процентов женщин с мутацией BRCA, получавших олапариб, против 46,5 процента в группе плацебо, а 45,3 процента против 20,6 процента не нуждались в дальнейшем лечении.
Какие основные побочные эффекты
Анемия, низкие тромбоциты и низкие лейкоциты, тошнота и усталость. Большинство появляется в первые три месяца, и с ними справляются перерывом в приеме и возобновлением в меньшей дозе. Опухоли костного мозга встречаются редко.
Сколько нужно пробыть в Стамбуле
От пяти до семи рабочих дней на консультацию, анализы, генетическое консультирование и составление плана. Дальше таблетки принимают дома, а анализы крови сдают по месту жительства.
Нужно ли обследовать мою семью
Если вы носитель герминальной мутации BRCA, у каждого из родителей, братьев, сестер и детей вероятность быть носителем составляет один к двум. Генетическое консультирование помогает им принять решение, а письмо с названием вашей мутации делает их обследование быстрым.
Результаты поддерживают применение поддерживающей терапии олапарибом для достижения длительной ремиссии в этой клинической ситуации, а возможность излечения также может быть выше.
Заключение семилетнего отчета SOLO1, Journal of Clinical Oncology, 2023

Источники

  1. DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(3):609-617.
  2. Gonzalez-Martin A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine. 2019;381(25):2391-2402.
  3. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2021;384(25):2394-2405.
  4. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;382(22):2091-2102.
  5. Hussain M, Mateo J, Fizazi K, et al. Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;383(24):2345-2357.

Примечание редактора

Подготовлено медицинской редакцией Biruni Hospital. Проверено: Assoc. Prof. Dr. Uğuray Payam HACISALİHOĞLU, Медицинская патология.

Смежные виды лечения

Смотреть все