Терапия ипилимумабом (Yervoy)
Четыре дозы ипилимумаба вместе с ниволумабом дали пациентам с меланомой медиану выживаемости шесть лет и привели у половины из них к серьезному нежелательному явлению. Оба факта должны стоять в одном предложении. В этом руководстве объясняется, где действует препарат, какие виды рака он лечит, как наблюдают за кишечником и железами внутренней секреции и как организованы девять недель лечения.
Об этом отделении
Ипилимумаб стал первым препаратом, для которого была показана способность продлевать жизнь при метастатической меланоме. В сочетании с ниволумабом медиана выживаемости достигла шести лет.
Эти цифры получены из десятилетнего отчета исследования CheckMate 067. Это же сочетание сейчас применяется при раке почки, меланоме с поражением головного мозга, раке кишечника с дефектом репарации ДНК и ряде других опухолей, и оно же является самой тяжелой по переносимости иммунотерапией, с серьезными нежелательными явлениями у половины пациентов и более. Этому выбору и посвящена данная страница. Пришлите нам результаты гистологии, молекулярных исследований и снимки, и врач-онколог скажет, подходит ли эта комбинация вашей опухоли и состоянию вашего здоровья.
Ипилимумаб, антитело, блокирует CTLA-4. Этот тормоз срабатывает раньше и в другом месте, чем тормоз PD-1, который блокируют пембролизумаб и ниволумаб. Карточки ниже показывают, где он действует. Следующий за ними список объясняет, что эта разница означает для пациента, от числа доз до органов наибольшего риска и отсутствия теста, предсказывающего ответ.
- Ипилимумаб сейчас почти никогда не назначают отдельно. Его ценность заключается в сочетании с ниволумабом, а немногие ситуации для монотерапии узки.
- Его вводят коротким курсом. Четыре дозы с интервалом в три недели в большинстве схем, после чего ниволумаб продолжают отдельно, либо каждые шесть недель вместе с ниволумабом при раке легкого и мезотелиоме.
- Доза зависит от массы тела. Один или три миллиграмма на килограмм в зависимости от опухоли, поэтому количество препарата и его стоимость растут вместе с весом.
- Нежелательные явления появляются рано. Сильнее всего страдают кишечник и железы внутренней секреции, а серьезные реакции сосредоточены в первые три месяца, во время четырех доз, поэтому команда наблюдает за этим периодом внимательнее, чем за любым другим.
- Ни один тест не предсказывает, кто получит пользу при меланоме или раке почки. Решение опирается на тип опухоли, стадию и на то, сможет ли пациент перенести нежелательные явления.
Режим дозирования состоит из двух фаз. Первая определяет длительность пребывания за границей.
Прежняя схема с одним препаратом
До появления комбинации ипилимумаб вводили отдельно в дозе 3 мг на килограмм, четыре дозы. В исследовании 2010 года, которое его утвердило, 676 пациентов с меланомой, прогрессировавшей на фоне предшествующего лечения, получали ипилимумаб с вакциной или без нее либо только вакцину. Медиана выживаемости составила 10,1 месяца при монотерапии ипилимумабом и 6,4 месяца при вакцине. До этого ни один препарат не продлевал выживаемость при метастатической меланоме. Иммуноопосредованные нежелательные явления 3 или 4 степени возникли у 10-15 процентов, а 14 пациентов, 2,1 процента, умерли от препаратов. С тех пор препараты против PD-1 заменили его как первый выбор, и сегодня он применяется отдельно только у отдельных пациентов после других вариантов лечения.
При каких опухолях его применяют и что показали исследования
В европейской инструкции указаны шесть видов рака, а именно меланома, рак почки, немелкоклеточный рак легкого, мезотелиома плевры, рак кишечника с дефектом системы репарации неспаренных оснований и плоскоклеточный рак пищевода, причем в каждом случае лечение проводится вместе с ниволумабом, а в части случаев и с химиотерапией. Сила доказательств при них различается очень сильно.
Меланома
Меланома с поражением головного мозга
Рак почки
Рак кишечника с дефектом репарации ДНК, легкое, мезотелиома, пищевод
Какие бывают нежелательные явления
Нежелательные явления могут быть тяжелыми, длительными или и теми и другими, но большинство из них обратимы при надлежащем лечении.Вывод первого исследования выживаемости на ипилимумабе, New England Journal of Medicine, 2010
На узком экране таблица прокручивается вбок. Проведите пальцем или потяните, чтобы увидеть все столбцы.
| Орган | Что происходит | Как это соотносится с монотерапией препаратом против PD-1 | Что делают |
|---|---|---|---|
| Кишечник | Диарея и колит, от легкого послабления стула до кровотечения и перфорации | Намного чаще и тяжелее, характерная токсичность ипилимумаба | Стероиды немедленно, инфликсимаб или ведолизумаб, если стероиды не помогают в течение нескольких дней |
| Гипофиз и другие железы внутренней секреции | Головная боль, утомляемость, низкое артериальное давление, низкий натрий из-за воспаления гипофиза. Недостаточность или повышенная активность щитовидной железы | Воспаление гипофиза характерно для ипилимумаба и редко встречается при монотерапии препаратами против PD-1 | Заместительная гормональная терапия, часто пожизненная, и стероиды в острой фазе |
| Кожа | Зудящая сыпь, иногда распространенная | Чаще | Кремы, антигистаминные препараты, стероиды при тяжелой сыпи |
| Печень | Рост ферментов в анализе крови | Чаще | Стероиды, лечение приостанавливают или прекращают |
| Легкие, сердце, нервы, почки | Пневмонит, миокардит, воспаление нервов и мышц, нефрит | Сходно или несколько чаще, редко, но опасно | Госпитализация, высокие дозы стероидов, помощь профильных специалистов |
Почему комбинация переносится тяжелее
Связанные с лечением нежелательные явления 3 или 4 степени возникли у 55 процентов пациентов, один пациент умер от иммуноопосредованного миокардита.CheckMate 204, меланома с метастазами в головной мозг, New England Journal of Medicine, 2018
У половины пациентов на комбинации или более возникает серьезное нежелательное явление. Многие прекращают лечение до четвертой дозы. Это не отменяет пользу. В исследованиях при меланоме пациенты, прекратившие лечение рано из-за нежелательных явлений, имели такие же результаты, как и те, кто прошел полный курс, потому что иммунный ответ уже был запущен. Не отменяют лечение и стероиды, если они назначены правильно и вовремя. Пользу отменяет нежелательное явление, выявленное поздно, когда колит привел к перфорации кишечника или недостаточность гипофиза вызвала коллапс, и весь план безопасности построен для того, чтобы этого не допустить.
Мешают ли стероиды лечению работать
Высокие дозы стероидов, назначенные по поводу иммунного нежелательного явления, по опубликованным анализам не снижают вероятность ответа опухоли. Врачи начинают их без промедления, когда этого требует руководство, и отменяют постепенно в течение четырех-шести недель, поскольку слишком быстрая отмена возвращает нежелательное явление.
- Анализы крови перед каждой дозой, включая щитовидную железу, кортизол, печень, почки, сахар и натрий.
- Дневник стула во время четырех доз и звонок в тот же день при любом учащении.
- Карточка пациента с названиями обоих препаратов.
- Никаких препаратов, начатых самостоятельно.
- Контроль уровня гормонов в течение многих лет, поскольку недостаточность гипофиза и щитовидной железы может проявиться поздно.
Гормональная недостаточность, нежелательное явление, которое остается
Большинство иммунных нежелательных явлений проходят на фоне стероидов. Недостаточность гипофиза, щитовидной железы или надпочечников обычно не проходит, и пациент принимает заместительные гормоны пожизненно. Заместительная терапия работает хорошо, и жизнь на ней обычная, при условии что пациент знает о необходимости удвоить дозу стероида при лихорадке или перед операцией. В выписке это прописано подробно.
Кому подходит, сколько оставаться и от чего зависит стоимость
Среди пациентов, живых и без прогрессирования через три года, десятилетняя выживаемость, связанная с меланомой, составила 96 процентов при ниволумабе плюс ипилимумабе.Десятилетний отчет CheckMate 067, New England Journal of Medicine, 2024
Комбинация подходит пациентам с меланомой или раком почки, которые сохранны физически, не имеют активного аутоиммунного заболевания или трансплантированного органа и готовы принять высокую вероятность серьезного нежелательного явления в обмен на более высокий шанс длительной выживаемости. Она подходит пациентам с меланомой в головном мозге, у которых нет связанных с этим симптомов. Ослабленные или пожилые пациенты являются более сложными случаями, как и пациенты с серьезными заболеваниями сердца или кишечника и те, кому монотерапия препаратом против PD-1 дает сходный результат при меньшем риске. Пациент и онкологический консилиум решают вместе.
Кому его не следует получать
Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующим подавления иммунитета, с трансплантированным органом, с неконтролируемой инфекцией, включая гепатит B или C, беременные, а также пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца, кишечника или печени являются плохими кандидатами. Перенесенные ранее тяжелые нежелательные явления на препарат против PD-1 говорят против такого лечения. Каждый фактор взвешивается, и в ответе по вашему файлу прямо указано, когда мы советуем от этого воздержаться.
Связанные с лечением явления 3 или 4 степени возникли у 46 процентов при ниволумабе плюс ипилимумабе и у 63 процентов при сунитинибе, при этом прекращение лечения из-за нежелательных явлений составило 22 против 12 процентов.CheckMate 214, рак почки, New England Journal of Medicine, 2018
Пришлите эти пять вещей.
- Гистологическое заключение, а также результат BRAF при меланоме, категорию риска при раке почки или результат по системе репарации неспаренных оснований при раке кишечника.
- Снимки для стадирования вместе с изображениями, включая МРТ головного мозга.
- Все проведенное лечение и любые нежелательные явления от предшествующей иммунотерапии.
- Анализы крови с показателями щитовидной железы, кортизола, печени, почек и серологией гепатитов, а также ваш вес.
- Сведения о любом аутоиммунном заболевании, заболевании кишечника, сердца или о трансплантации.
Сколько оставаться в Стамбуле
От девяти до десяти недель.
Этот срок охватывает четыре дозы комбинации и две недели после последней из них, когда нежелательные явления возникают чаще всего. Пациенты, у которых есть такая возможность, остаются на всю фазу в отеле или апартаментах рядом с больницей, потому что колит или гипофизарный криз лучше всего распознает та команда, которая вводила препарат. Другие возвращаются каждые три недели на каждую дозу. Анализы крови в промежутках сдаются дома. Поддерживающая терапия ниволумабом продолжается по месту жительства, и местное онкологическое отделение может проводить ее по письменному плану без изменения препарата, дозы или интервала. Лететь можно в любой момент при условии, что нет активного нежелательного явления.
От чего зависит стоимость
Цену определяют препараты.
Вес задает дозу ипилимумаба, поэтому пациент с большим весом получает больше миллиграммов и платит больше, а в фазе комбинации к каждому визиту добавляется ниволумаб. Четыре цикла комбинации составляют основную часть счета за препараты в первой фазе. Поддерживающая терапия оплачивается отдельно. По месту жительства она стоит дешевле. Исходные обследования, анализы крови перед каждой дозой, время в дневном стационаре и контрольное обследование на двенадцатой неделе являются отдельными позициями. Госпитализация по поводу колита или гормональной недостаточности, с внутривенными стероидами и иногда инфликсимабом, является самой большой неизвестной величиной, и ее стоимость стоит уточнить заранее. Немногие больницы Стамбула публикуют пакет для этой комбинации, а найденные в интернете расценки почти всегда относятся к пембролизумабу, другому препарату с другим графиком. Запросите три письменные цифры. Одну за цикл комбинации, одну за цикл поддерживающей терапии, одну за госпитализацию. Ваша собственная цифра будет названа после бесплатного разбора вашего файла.
Язык, сопровождающие и наблюдение после возвращения домой
Один координатор из отдела международных пациентов назначается с вашего первого сообщения и остается с вами на всю фазу комбинации. Доступны английский, арабский, французский, русский, сербский, румынский и испанский. Другие языки обеспечиваются переводчиком по запросу. Пригласительное письмо с указанием больницы и лечащего онколога отправляется за десять дней до поездки, при этом для пребывания на девять-десять недель запрашивается виза на более長 длительный срок. Отдел международных пациентов организует трансфер из аэропорта, апартаменты или отель для вас и сопровождающего, а также поездки в дневной стационар, и сопровождающий при этом лечении настоятельно рекомендуется. В палатах для госпитализированных есть кровать для сопровождающего, на территории работает молитвенная комната, халяльное, вегетарианское и диабетическое питание готовится на кухне больницы, а просьба о враче-женщине передается в отделение и выполняется везде, где это позволяет график, и при курсе такой длительности эту просьбу стоит высказать в самом первом сообщении. После возвращения домой координатор остается на связи по тому же номеру WhatsApp, план поддерживающей терапии и указания по нежелательным явлениям направляются вашему онкологу, а контроль гормонов продолжается годами.
Частые вопросы об ипилимумабе
Чем ипилимумаб отличается от пембролизумаба или ниволумаба
Какова эффективность ипилимумаба с ниволумабом при меланоме
Как часто вводят Yervoy
Какие нежелательные явления у Yervoy
Сколько мне нужно пробыть в Стамбуле
Может ли семья поехать со мной
Источники
- Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New England Journal of Medicine. 2010;363(8):711-723.
- Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine. 2025;392(1):11-22.
- Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. New England Journal of Medicine. 2018;379(8):722-730.
- Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2018;378(14):1277-1290.
- Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(17):1714-1768.
Примечание редактора
Подготовлено медицинской редакцией Biruni Hospital. Проверено: Assistant Professor Gültekin AKYOL, Неотложная медицина.
Медицинскую проверку провёл
Assistant Professor Gültekin AKYOL
Неотложная медицина
Смежные виды лечения
Смотреть все
Антиангиогенная терапия
Антиангиогенная терапия блокирует VEGF, сигнал, с помощью которого опухоль выращивает собственные сосуды. Бевацизумаб вводят капельно вместе с химиотерапией или иммунотерапией, а таблетки, такие как сунитиниб, акситиниб, кабозантиниб и ленватиниб, принимают дома. Лечение применяют при раке кишечника, печени, почки, яичников, шейки матки, легкого и щитовидной железы. Наши онкологи проверяют артериальное давление, риск кровотечения и сроки операции до первой дозы и наблюдают вас после возвращения домой.
Второе мнение по лечению рака
Второе мнение при раке включает повторное чтение гистологических стекол и снимков, проверку стадии и вынесение плана на онкологический консилиум. Обзоры показали, что диагноз, лечение или прогноз менялись в 12 до 69 процентах случаев, а в большинстве остальных подтверждались. Пересмотр возможен дистанционно по вашим документам или во время визита на три до пяти дней.
Дендритноклеточная терапия и дендритноклеточная вакцина
Дендритноклеточная вакцина обучает иммунную систему с помощью клеток из собственной крови пациента. Идея обоснована, но за тридцать лет исследований одобрена одна вакцина, в одной стране, при одном виде рака. В этом руководстве изложено, что показали исследования при раке простаты, глиобластоме и меланоме, как оценивать предложение клиники и какие доказанные варианты остаются.
Жидкая биопсия при раке, циркулирующая опухолевая ДНК
Одна пробирка крови может ответить на три вопроса. Какой препарат подходит при распространенном раке, остались ли опухолевые клетки после операции и есть ли рак у здорового человека. Доказательная база исследований есть только у первых двух применений. В этом материале разбирается каждый вид теста, что означает положительный или отрицательный результат, откуда берутся ложные тревоги и как результаты обрабатываются при обращении из другой страны.
Иммунотерапия при раке
Иммунотерапия снимает тормоз, который опухоль ставит иммунной системе, и ингибиторы контрольных точек дали пятилетнюю выживаемость при меланоме, раке легкого, почки, мочевого пузыря и других опухолях, где раньше ее не было. Здесь описано, как работают эти препараты, почему они помогают одним пациентам и не помогают другим, какие виды рака отвечают на лечение, что показывают пятилетние исследования, как проходит курс инфузий, какие бывают иммуноопосредованные побочные эффекты и их тревожные признаки, а также как пациенты из других стран организуют лечение в Стамбуле.