PRRT, пептид-рецепторная радионуклидная терапия, применяется при распространенных нейроэндокринных опухолях и доставляет излучение лютеция-177 через соматостатиновые рецепторы на клетках опухоли с помощью препарата Lu-177 DOTATATE (Lutathera). Курс состоит из четырех инфузий с интервалом восемь недель, после того как ПЭТ с Ga-68 DOTATATE подтвердит наличие рецепторов. Наша команда ядерной медицины планирует каждый цикл с учетом ваших инъекций аналогов соматостатина и продолжает наблюдение после вашего возвращения домой.
Об этом отделении
Ядерная медицина
Большинство нейроэндокринных опухолей несет рецепторы к гормону соматостатину. PRRT использует эти рецепторы, чтобы доставить излучение изнутри.
PRRT, пептид-рецепторная радионуклидная терапия, применяется при нейроэндокринных опухолях, которые распространились или не могут быть удалены. Пептид, похожий на соматостатин, соединяется с радиоактивным металлом лютецием-177 в препарате Lu-177 DOTATATE, который продается под названием Lutathera. Пептид находит соматостатиновые рецепторы на клетках опухоли, а лютеций облучает их в течение последующих дней. Курс состоит из четырех инфузий с интервалом восемь недель. В исследовании NETTER-1 при нейроэндокринных опухолях среднего отдела кишечника, прогрессировавших на стандартном лечении, 65,2 процента пациентов на PRRT были живы без прогрессирования через 20 месяцев против 10,8 процента на высоких дозах октреотида (Strosberg с соавторами, New England Journal of Medicine, 2017). В качестве первой линии лечения опухолей 2 и 3 степени PRRT увеличила медиану выживаемости без прогрессирования с 8,5 до 22,8 месяца (Singh с соавторами, Lancet, 2024). Сначала ПЭТ/КТ с Ga-68 DOTATATE подтверждает, что рецепторы присутствуют. На этой странице объясняется, как работает PRRT, кому она подходит, какое исследование отбирает пациентов, каковы результаты исследований, как проходит день лечения, какие бывают побочные эффекты, какие меры предосторожности нужны дома, как организовано наблюдение и как пациенты из-за рубежа проходят PRRT в Университетской больнице Бируни в Стамбуле.
65,2
Процент пациентов, живых без прогрессирования через 20 месяцев на PRRT при опухолях среднего отдела кишечника, против 10,8 процента
22,8
Месяцев медианы выживаемости без прогрессирования при PRRT в первой линии при опухолях 2 и 3 степени против 8,5 месяца
4
Инфузии в стандартном курсе с интервалом восемь недель
Бесплатно
Оценка вашей ПЭТ с DOTATATE и результатов гистологии нашей командой ядерной медицины
Нейроэндокринные опухоли развиваются из гормонпродуцирующих клеток, рассеянных в кишечнике, поджелудочной железе и легких. Большинство таких опухолей растет медленно, и многие несут на своей поверхности большое число соматостатиновых рецепторов. PRRT использует эту особенность. Пептид, имитирующий соматостатин, доставляет лютеций-177 к рецепторам, и его бета-излучение, распространяющееся всего на пару миллиметров, повреждает клетки опухоли изнутри.
1
Препарат
Lu-177 DOTATATE сочетает пептид октреотат, хелатор DOTA, который удерживает металл, и лютеций-177. Препарат одобрен в Европе и США для лечения гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей.
Опухоли, которые лечат с помощью PRRT
Опухоль
Происхождение
Доказательная база
Нейроэндокринная опухоль среднего отдела кишечника
Тонкая кишка, аппендикс, правая половина толстой кишки
Рандомизированное исследование NETTER-1
Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы
Поджелудочная железа
Большие серии наблюдений, включение в NETTER-2
Гастроэнтеропанкреатические опухоли 2 и 3 степени
Кишечник и поджелудочная железа
Рандомизированное исследование первой линии NETTER-2
Карциноид легкого, параганглиома, феохромоцитома
Легкие, нервная ткань
Серии случаев, отдельные пациенты
Тераностика
Тот же рецептор, который виден на ПЭТ с DOTATATE, становится мишенью лечения. То, что светится на снимке, и есть то, чего достигнет терапия.
Кому подходит лечение
1
Типичный кандидат
Пациент с высокодифференцированной нейроэндокринной опухолью, которая распространилась или не может быть удалена, которая растет или вызывает симптомы и которая показывает выраженное накопление в рецепторах на ПЭТ с DOTATATE.
Требования для проведения PRRT
Требование
Почему
Как проверяется
Высокодифференцированная опухоль, степень с 1 по 3
Несет рецепторы и отвечает на лечение
Гистология с индексом Ki-67
Выраженное накопление в соматостатиновых рецепторах
Препарату нужна мишень
ПЭТ/КТ с Ga-68 DOTATATE
Достаточная функция почек
Препарат выводится через почки
Анализы крови, при необходимости исследование почек
Достаточные показатели крови и функция печени
Переносимость со стороны костного мозга и печени
Анализы крови
Низкодифференцированный нейроэндокринный рак, который ведет себя скорее как другие агрессивные опухоли, лечат химиотерапией, а не PRRT.
Консилиум по нейроэндокринным опухолям рассматривает каждый случай, сопоставляя PRRT с хирургией, локальным лечением печени, инъекциями аналогов соматостатина, таргетными препаратами, такими как эверолимус и сунитиниб, и химиотерапией.
Исследование, которое отбирает пациентов
ПЭТ/КТ с Ga-68 DOTATATE показывает, где находятся соматостатиновые рецепторы и сколько их. Накопление более выраженное, чем в нормальной печени, предсказывает пользу от PRRT.
Шкала Креннинга для накопления в рецепторах
Балл
Накопление по сравнению с нормальными органами
Пригодность
1
Очень低低
Не подходит
2
Равно печени
Пограничный вариант
3
Выше, чем в печени
Подходит
4
Выше, чем в селезенке или почках
Подходит лучше всего
Каждый значимый опухолевый очаг должен показывать выраженное накопление. Крупный очаг без накопления избежит воздействия лечения, и тогда план меняется.
1
ПЭТ с ФДГ при опухолях более высокой степени
При опухолях 2 и 3 степени может дополнительно выполняться ПЭТ с ФДГ. Очаги, которые ярко светятся на ПЭТ с ФДГ и остаются темными на ПЭТ с DOTATATE, более агрессивны и требуют другого лечения.
Почему важен рецептор
Нет рецептора, нет эффекта.
PRRT работает ровно настолько, насколько выражено достигнутое накопление, поэтому отбирающее исследование имеет огромное значение. Опухоль, каждый очаг которой светится ярче печени на ПЭТ с DOTATATE, получает высокую дозу излучения при небольшом воздействии на здоровые ткани, тогда как опухоль с неоднородным или слабым накоплением получает слишком мало и подвергает пациента побочным эффектам без большого шанса на пользу. Один этот снимок, внимательно прочитанный опытными врачами, определяет исход больше, чем любой другой фактор, который мы можем измерить до лечения.
Степень злокачественности также имеет значение. Быстрее растущие опухоли со временем теряют рецепторы.
Результаты при опухолях среднего отдела кишечника
Лечение препаратом Lu-Dotatate привело к заметно более длительной выживаемости без прогрессирования и значимо более высокой частоте ответа по сравнению с высокими дозами октреотида LAR у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями среднего отдела кишечника (Strosberg с соавторами, 2017).
Итоговый анализ выживаемости показал медиану общей выживаемости 48,0 месяца при PRRT против 36,3 месяца при октреотиде. Разница в 11,7 месяца не достигла статистической значимости, отчасти потому что многие пациенты группы сравнения позже получили PRRT, и исследователи сочли ее клинически значимой (Strosberg с соавторами, Lancet Oncology, 2021).
NETTER-1, 229 пациентов с прогрессирующими опухолями среднего отдела кишечника
Показатель
PRRT с октреотидом
Высокие дозы октреотида
Живы без прогрессирования через 20 месяцев
65,2 процента
10,8 процента
Уменьшение опухоли
18 процентов
3 процента
Медиана общей выживаемости, итоговый анализ
48,0 месяца
36,3 месяца
PRRT как первая линия лечения
1
Опухоли 2 и 3 степени
Опухоли с более высоким индексом Ki-67, то есть с более быстрым делением клеток, имеют худший прогноз, и для них не было стандартного лечения первой линии. В исследовании NETTER-2 PRRT изучалась в этой группе сразу после постановки диагноза.
Lu-Dotatate с октреотидом LAR в первой линии значимо увеличил медиану выживаемости без прогрессирования на 14 месяцев у пациентов с распространенными гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями 2 или 3 степени (Singh с соавторами, 2024).
NETTER-2, 226 пациентов с впервые установленным диагнозом
Показатель
PRRT с октреотидом
Высокие дозы октреотида
Медиана выживаемости без прогрессирования
22,8 месяца
8,5 месяца
Смерти, связанные с лечением
Нет
Нет
Сейчас PRRT считается вариантом первой линии для таких пациентов, если их опухоли показывают выраженное накопление в рецепторах.
2
Перед операцией
У отдельных пациентов PRRT уменьшает опухоль настолько, что операция становится возможной. Этот подход пока изучается.
День лечения
1
Защита почек
Инфузия аминокислот, лизина и аргинина, начинается за 30 минут до введения препарата и продолжается около четырех часов. Она не дает почкам удерживать радиоактивный пептид.
Сначала вводят противорвотное средство, поскольку аминокислоты вызывают тошноту у многих пациентов. Сам препарат Lu-177 DOTATATE вводится примерно за 30 минут. Пациенты остаются в экранированной палате, пока уровень излучения не снизится ниже разрешенного предела, от нескольких часов до одной ночи в зависимости от национальных правил.
Сканирование на следующий день после инфузии показывает, куда распределился препарат, и подтверждает, что он достиг опухолей.
График
Стандартный курс PRRT
Этап
Сроки
Примечание
Отмена аналога соматостатина длительного действия
За 4 недели до каждого цикла
Инъекции короткого действия до 24 часов перед лечением
День инфузии
День 1 каждого цикла
Аминокислоты и Lu-177 DOTATATE
Сканирование после лечения
День 2
Выписка с мерами предосторожности
Анализы крови
Каждые 2 до 4 недель
Показатели крови, почки и печень
Следующий цикл
Через 8 недель
Всего четыре цикла
Инъекции октреотида или ланреотида длительного действия возобновляются после каждого цикла и продолжаются после завершения курса.
Инъекции аналогов соматостатина
Большинство пациентов уже получает инъекции октреотида или ланреотида, которые контролируют гормональные симптомы и замедляют рост опухоли. Эти препараты занимают те же рецепторы, которые нужны для PRRT.
Нужно ли прекращать инъекции октреотида или ланреотида?
Инъекции длительного действия приостанавливают примерно за четыре недели до каждого цикла PRRT, чтобы рецепторы были свободны для радиоактивного препарата. Пациенты с приливами или диареей при карциноидном синдроме могут использовать инъекции октреотида короткого действия до 24 часов перед лечением. Инъекцию длительного действия вводят снова примерно через сутки после каждого цикла.
Эндокринолог или онколог, который делает вам инъекции по месту жительства, согласовывает сроки с нами, и мы направляем письменный график на каждый цикл, чтобы ничего не зависело от памяти.
Жизнь с нейроэндокринной опухолью
Многие пациенты живут с этим заболеванием годами. Некоторые десятилетиями.
У большинства нейроэндокринные опухоли растут медленно, и даже при распространении в печень пациенты могут долго работать и вести полноценную жизнь. Цель лечения состоит в контроле, как над опухолью, так и над симптомами вроде приливов и диареи, как можно дольше, с выбором каждого шага так, чтобы последующие варианты оставались доступными. PRRT встраивается в этот план наряду с инъекциями, хирургией, локальным лечением печени и таргетными препаратами.
Побочные эффекты
Тошнота и рвота в день лечения, в основном из-за инфузии аминокислот.
Усталость и снижение аппетита в течение нескольких дней.
Временное поредение волос у части пациентов, без полного их выпадения.
При长 длительном наблюдении в исследовании NETTER-1 у 2 процентов пациентов, получавших PRRT, развился миелодиспластический синдром, заболевание костного мозга, поэтому показатели крови контролируют в течение многих лет.
1
Карциноидный криз
Редко внезапный выброс гормонов вызывает приливы, снижение артериального давления и свистящее дыхание во время лечения или вскоре после него. Его сразу лечат октреотидом и инфузией жидкости, а пациенты высокого риска получают дополнительный октреотид заранее.
Меры предосторожности дома
Радиоактивность лютеция-177 уменьшается вдвое каждые 6,7 дня, и большая часть препарата выводится с мочой в течение двух дней. Простые шаги позволяют сохранить безопасность членов семьи.
1
Первая неделя
Держите дистанцию с детьми и беременными женщинами, спите в отдельной кровати и смывайте в туалете дважды. Пейте много жидкости и часто опорожняйте мочевой пузырь.
Обычные меры предосторожности после каждого цикла
Мера предосторожности
Обычная длительность
Примечание
Дистанция с детьми и беременными женщинами
Около одной недели
Кратковременный контакт допустим
Отдельная кровать
Около одной недели
Зависит от дозы и национальных правил
Контрацепция
Несколько месяцев после последнего цикла
Для мужчин и женщин
Возьмите с собой карту о проведенном лечении в поездку, поскольку некоторые детекторы в аэропортах улавливают радиоактивность.
Наблюдение и повторное лечение
Наблюдение после PRRT
Исследование
Сроки
Цель
Анализы крови
Каждые 2 до 4 недель во время лечения, затем каждые 3 месяца
Показатели крови, функция почек и печени
КТ или МРТ
Примерно через 3 месяца после последнего цикла, затем регулярно
Размер опухоли
ПЭТ/КТ с DOTATATE
По необходимости
Состояние рецепторов перед любым повторным лечением
Опухоли часто перестают расти, а не заметно уменьшаются, и стабилизация заболевания является хорошим результатом при нейроэндокринных опухолях.
1
Повторное лечение
Если опухоль, которая хорошо ответила на лечение, снова растет после длительного перерыва, можно рассмотреть еще два цикла PRRT, если это позволяют показатели крови и функция почек и если рецепторы по-прежнему присутствуют.
Консилиум рассматривает каждое исследование и рекомендует следующий шаг.
Для пациентов из-за рубежа
Перед поездкой
1
Длительность пребывания и возможность перелета
На каждый цикл требуется от трех до пяти дней в Стамбуле, для анализов крови, инфузии, сканирования после лечения и выписки. Пациенты могут лететь сразу после выписки, имея при себе радиационную карту. Четыре цикла с интервалом восемь недель означают четыре короткие поездки примерно за семь месяцев.
Пришлите заключение гистологии с индексом Ki-67, недавнюю ПЭТ/КТ с DOTATATE или ее снимки, анализы крови и краткое описание проведенного лечения. Если ПЭТ не выполнялась, мы организуем ее по приезде. Между циклами анализы крови сдаются по месту жительства и направляются нам.
Ваш координатор
Один координатор из отдела по работе с международными пациентами занимается организацией от первого сообщения до выписки и отвечает по тому же номеру WhatsApp после вашего возвращения домой. Отдел работает на английском, арабском, французском, русском, сербском, румынском и испанском языках и приглашает переводчиков для других языков, а также оформляет пригласительное письмо для визы, трансферы из аэропорта, ежедневный транспорт и проживание рядом с больницей. Халяльное, вегетарианское и диабетическое питание, молитвенная комната на территории и врач-женщина по запросу, если это позволяет график работы.
Стоимость
Что включает расчет стоимости
Что включает расчет стоимости PRRT
Позиция
Включено
Оплачивается отдельно
Лечение
Lu-177 DOTATATE, инфузия аминокислот, пребывание в экранированной палате
Дополнительные ночи по медицинским показаниям
Визуализация
Сканирование после лечения
ПЭТ/КТ с Ga-68 DOTATATE до и после курса
Анализы и оценка
Анализы крови в дни лечения, оценка специалистом по ядерной медицине
Инъекции аналогов соматостатина
Стоимость PRRT рассчитывается за цикл, а стандартный курс состоит из четырех циклов.
Сравнивайте предложения по одному и тому же препарату и одинаковому числу циклов и уточняйте, включены ли ПЭТ и визуализация после лечения.
Источники
Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2017;376(2):125-135.
Strosberg JR, Caplin ME, Kunz PL, et al. 177Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1). Final overall survival and long-term safety results from an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(12):1752-1763.
Singh S, Halperin D, Myrehaug S, et al. [177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2-3, well-differentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2). An open-label, randomised, phase 3 study. Lancet. 2024;403(10446):2807-2817.
Примечание редактора
Подготовлено медицинской редакцией Biruni Hospital. Проверено: Prof. Dr. Mustafa Teoman YANMAZ, Медицинская онкология.
