Медицинская онкология

Терапия трастузумабом (Герцептин)

Трастузумаб, который продается под названием «Герцептин» и в виде биоаналогов, является антителом против HER2. Он изменил прогноз при HER2-положительном раке молочной железы и увеличивает выживаемость при HER2-положительном раке желудка. На этой странице рассказано о тестировании HER2, о том, где применяется препарат, о введении в вену или под кожу, о шести и двенадцати месяцах лечения, о препаратах-партнерах, о результатах исследований, о влиянии на сердце и наблюдении за ним, о биоаналогах и о том, как пациенты из других стран организуют лечение в Стамбуле.

Об этом отделении

Медицинская онкология

Каждый пятый или шестой рак молочной железы несет избыток белка под названием HER2, и до 1998 года это была одна из самых неблагоприятных форм болезни. Трастузумаб превратил ее в одну из наиболее поддающихся лечению. Сначала тест. Затем препарат.

Трастузумаб, который продается под торговым названием «Герцептин», а теперь и в виде нескольких биоаналогов, является антителом, которое прикрепляется к HER2 на опухолевых клетках, блокирует посылаемый им сигнал роста и помечает клетки для уничтожения иммунной системой. Он действует только в опухолях с гиперэкспрессией HER2, которую подтверждает патоморфологический тест. Добавленный к химиотерапии после операции при раннем раке молочной железы, он повысил десятилетнюю выживаемость с 75,2 до 84 процентов более чем у 4 000 женщин (Perez и соавторы, Journal of Clinical Oncology, 2014). Шесть месяцев лечения оказались столь же эффективными, как двенадцать, в британском исследовании с участием 4 088 пациенток, причем реже приходилось прекращать терапию из-за проблем с сердцем (Earl и соавторы, Lancet, 2019). При HER2-положительном раке желудка препарат увеличил медиану выживаемости с 11,1 до 13,8 месяца (Bang и соавторы, Lancet, 2010). На этой странице объясняется, что такое трастузумаб, как определяют HER2, где применяется препарат и с чем он сочетается, как его вводят, что показывают исследования, как он влияет на сердце, что такое биоаналоги и как пациенты из других стран организуют лечение в Университетской больнице Бируни в Стамбуле.

Процентов живы через десять лет после химиотерапии с трастузумабом при HER2-положительном раннем раке молочной железы против 75,2 процента без него

89,4

Процентов без признаков болезни через четыре года после шести месяцев трастузумаба против 89,8 процента после двенадцати

13,8

Месяца медиана выживаемости при трастузумабе с химиотерапией при HER2-положительном раке желудка против 11,1 месяца

Бесплатно

Разбор вашего патоморфологического заключения, результата HER2 и исследования сердца командой медицинской онкологии

Бесплатная консультация

WhatsApp: +90 549 648 55 11 Получите бесплатную оценку Позвоните нам

Что такое трастузумаб

HER2 является рецептором на поверхности клеток, который дает им команду расти. Нормальные клетки молочной железы несут умеренное количество таких рецепторов. При HER2-положительных опухолях генетическая поломка многократно увеличивает число рецепторов, сигнал роста не прекращается, и опухоль быстро растет и рано дает метастазы. Трастузумаб является гуманизированным антителом, которое связывается с HER2, блокирует сигнал и помечает опухолевую клетку для уничтожения иммунной системой.

Регуляторы одобрили его в 1998 году при HER2-положительном раке молочной железы с метастазами, а начиная с 2005 года четыре крупных исследования показали, что добавление препарата к химиотерапии после операции вдвое снижает число рецидивов. Диагноз, который имел один из худших прогнозов при раке молочной железы, стал одним из самых благоприятных. Быстро. В течение десяти лет. Тот же принцип позднее распространился на рак желудка, и из него выросло целое семейство новых препаратов против HER2.

Одно название, несколько продуктов

«Герцептин» и трастузумаб это одно и то же?

Да. «Герцептин» является торговым названием оригинального препарата, а трастузумаб является международным названием молекулы. С 2017 года под другими названиями продаются несколько биоаналогов, то есть копий, одобренных после того, как исследования показали такой же эффект. Больница назначает препарат под международным названием и фиксирует, какой именно продукт был введен.

Добавление трастузумаба к химиотерапии привело к относительному улучшению общей выживаемости на 37 процентов и к росту десятилетней выживаемости с 75,2 процента до 84 процентов. Польза отмечена во всех подгруппах пациентов (Perez и соавторы, 2014).

Тестирование HER2

Нет теста, нет трастузумаба.

Трастузумаб бесполезен при опухоли без гиперэкспрессии HER2, а ошибочный результат либо лишает пациентку эффективного препарата, либо подвергает ее лечению, которое не может помочь.

Два теста на одной и той же ткани

Иммуногистохимия окрашивает белок HER2 на опухолевых клетках и оценивает его от 0 до 3+. Гибридизация in situ, FISH или ее варианты, подсчитывает количество копий гена HER2. Оценка 3+ является положительной. Оценка 2+ является сомнительной и требует гибридизации in situ для решения. Оценка 0 или 1+ является отрицательной в отношении трастузумаба.

Как читать результат HER2
Результат	Значение	Следствие
ИГХ 3+	Сильное полное окрашивание более чем в 10 процентах клеток	HER2-положительный статус, трастузумаб показан
ИГХ 2+ с амплификацией по ISH	Пограничный уровень белка, число копий гена повышено	HER2-положительный статус, трастузумаб показан
ИГХ 2+ без амплификации по ISH	Пограничный уровень белка, ген в норме	HER2-отрицательный статус для трастузумаба, HER2-low
ИГХ 1+	Слабое неполное окрашивание	HER2-отрицательный статус для трастузумаба, HER2-low
ИГХ 0	Окрашивания нет	HER2-отрицательный статус

HER2-low

Новая категория с 2022 года.

Категория, которой раньше не существовало. Опухоли с оценкой 1+ или 2+ без амплификации не отвечают на трастузумаб, но при наличии метастазов они отвечают на трастузумаб дерукстекан, более новый препарат, который доставляет химиотерапию в любую клетку, имеющую хотя бы небольшое количество HER2 на поверхности. Результат, который раньше просто читался как отрицательный, теперь требует точной оценки, и пациентке, в заключении которой указано только «HER2-отрицательный», стоит запросить конкретную цифру. При раке желудка правила оценки немного отличаются, и патоморфолог применяет желудочные критерии.

Где он применяется

HER2-положительный рак молочной железы на любой стадии, а также HER2-положительный рак желудка и зоны перехода в пищевод при наличии метастазов. Это одобренные показания. Другие опухоли с амплификацией HER2, в кишечнике, мочевом пузыре, матке и слюнных железах, отвечали на лечение в небольших исследованиях, и решение в этих случаях принимается индивидуально.

Ранний рак молочной железы

До операции вместе с химиотерапией и обычно с пертузумабом, чтобы уменьшить опухоль и проверить ее чувствительность, затем после операции, чтобы в сумме завершить год лечения. Либо только после операции при небольших опухолях, с более щадящим химиотерапевтическим партнером.

Рак молочной железы с метастазами

С пертузумабом и таксаном в качестве первой линии лечения, с продолжением до тех пор, пока болезнь остается под контролем, нередко годами.

Рак желудка с метастазами

С химиотерапией препаратами платины и фторпиримидинами в качестве первой линии лечения у каждого пятого пациента, чья опухоль является HER2-положительной.

Где он не помогает

HER2-отрицательный рак молочной железы, включая HER2-low, где трастузумаб сам по себе ничего не дает. И ранний рак желудка до или после операции, где исследования препаратов против HER2 не показали выигрыша в выживаемости, поэтому препарат оставляют для болезни с метастазами. Знать, где препарат не работает, не менее важно.

Как его вводят

Каждые три недели, в вену или под кожу, фиксированным курсом при ранней болезни и столько, сколько он работает, при болезни с метастазами.

Сколько длится лечение?

Год в общей сложности при раннем раке молочной железы, это стандарт со времен первых исследований. В исследовании PERSEPHONE 4 088 пациенток случайным образом получали шесть или двенадцать месяцев лечения, и четырехлетняя безрецидивная выживаемость составила 89,4 процента против 89,8 процента, что соответствовало критерию не меньшей эффективности, при меньшем числе серьезных побочных эффектов и меньшем числе прекращений терапии из-за проблем с сердцем, 3 процента против 8 процентов (Earl и соавторы, 2019). Шесть месяцев теперь предлагают отдельным пациенткам со сходным риском, прежде всего тем, у кого снизилась функция сердца. При болезни с метастазами фиксированного окончания нет, и лечение продолжается, пока опухоль остается под контролем.

В вену, первая доза. 8 миллиграммов на килограмм в течение девяноста минут, с наблюдением на предмет инфузионных реакций.
В вену, последующие дозы. 6 миллиграммов на килограмм в течение тридцати минут каждые три недели.
Под кожу. Фиксированные 600 миллиграммов в бедро примерно за пять минут каждые три недели, независимо от веса.

Подкожную форму сравнивали с инфузией в исследовании HannaH с участием 596 пациенток, получавших лечение до операции. Уровни препарата в крови были выше при инъекции, а частота полного исчезновения опухоли в удаленной ткани молочной железы составила 45,4 процента против 40,7 процента, что соответствовало критерию не меньшей эффективности (Ismael и соавторы, Lancet Oncology, 2012). Пациентки, которые предпочитают короткий визит и не нуждаются в дозе по весу, могут выбрать этот вариант.

Беременность

Трастузумаб повреждает развивающиеся почки плода и уменьшает количество околоплодных вод, поэтому во время беременности его не применяют. Женщины детородного возраста используют надежную контрацепцию во время лечения и в течение семи месяцев после последней дозы.

Препараты-партнеры

Препараты, которые назначают вместе с трастузумабом или после него
Препарат	Что он добавляет	Когда применяется
Химиотерапия, таксан или двойная схема с платиной	Уничтожает делящиеся клетки, и трастузумаб действует лучше вместе с ней	Во всех ситуациях, партнер выбирается по стадии
Пертузумаб	Второе антитело против HER2, которое связывается с другой частью рецептора, поэтому вместе они полнее блокируют сигнал	До операции при более крупных опухолях или поражении лимфоузлов, а также первая линия при болезни с метастазами
Трастузумаб эмтанзин	Трастузумаб, соединенный с химиопрепаратом, который он доставляет в HER2-положительные клетки	После операции, когда опухоль сохраняется несмотря на лечение до нее, и в последующих линиях при болезни с метастазами
Трастузумаб дерукстекан	Более новый носитель с более мощной нагрузкой, активный даже при опухолях HER2-low	Болезнь с метастазами после предшествующего лечения против HER2 и метастатическая болезнь HER2-low
Гормональная терапия	Блокирует эстроген в опухолях, несущих оба типа рецепторов	Вместе с трастузумабом или после него при гормонположительном HER2-положительном раке

Выбор после операции

Когда лечение до операции полностью устранило опухоль

Трастузумаб, с пертузумабом или без него, завершает год лечения. Прогноз отличный.

Когда в удаленной ткани сохраняются опухолевые клетки

Трастузумаб эмтанзин заменяет трастузумаб на оставшуюся часть года, поскольку остаточная болезнь означает более высокий риск, а препарат-носитель его снижает.

Что показывают исследования

Два американских исследования, проанализированных вместе. 4 046 женщин с операбельным HER2-положительным раком молочной железы при медиане наблюдения 8,4 года, из которых у получавших трастузумаб вместе с химиотерапией риск рецидива был ниже на 40 процентов, а риск смерти ниже на 37 процентов. Через десять лет были живы 84 процента против 75,2 процента, а 73,7 процента не имели признаков болезни против 62,2 процента (Perez и соавторы, 2014).

Эти цифры получены у женщин, лечившихся в начале 2000-х годов. Пертузумаба и препаратов-носителей тогда еще не существовало. Женщина, у которой сегодня выявляют тот же рак, получает больше и более совершенное лечение против HER2, чем кто-либо в тех исследованиях, и ее прогноз еще лучше.

Четыре исследования кратко

Ключевые исследования трастузумаба
Исследование	Пациенты	Результат
NSABP B-31 и NCCTG N9831, 2014	4 046 с ранним раком молочной железы	Десятилетняя выживаемость 84 против 75,2 процента
PERSEPHONE, 2019	4 088 с ранним раком молочной железы	Шесть месяцев так же эффективны, как двенадцать, при меньшей кардиотоксичности
HannaH, 2012	596 получавших лечение до операции	Инъекция под кожу так же эффективна, как инфузия
ToGA, 2010	594 с метастатическим раком желудка или зоны перехода	Медиана выживаемости 13,8 против 11,1 месяца без увеличения числа серьезных побочных эффектов или сердечных событий

Сердце

Побочный эффект, который имеет значение. Остальные, озноб и повышение температуры при первой инфузии, усталость и диарея, остаются легкими, и ни один из них в крупных исследованиях сколько-нибудь часто не был причиной прекращения приема препарата. Поэтому сердцу отведен отдельный раздел, а остальному одно предложение.

Что происходит

HER2 также помогает клеткам сердечной мышцы справляться со стрессом. Его блокирование может ослабить насосную функцию сердца, что измеряется как снижение фракции выброса, то есть доли крови, которую левый желудочек выталкивает при каждом сокращении. У небольшой части пациентов это вызывает симптомы сердечной недостаточности, а у большего числа бессимптомное снижение показателя при исследовании.

Восстановится ли мое сердце?

Почти у всех пациентов да. В отличие от повреждения сердца антрациклиновой химиотерапией, которое необратимо, ослабление на фоне трастузумаба проходит после паузы в лечении, в течение недель или месяцев, и большинство пациентов возобновляют и завершают курс, когда показатели восстанавливаются. Риск выше после антрациклинов, в возрасте старше 65 лет, при повышенном артериальном давлении или имеющемся заболевании сердца, и за такими пациентами наблюдают более внимательно.

Наблюдение

Эхокардиография или радиоизотопное исследование сердца перед первой дозой, как исходный показатель.
То же исследование каждые три месяца во время лечения и раньше при одышке, отеках лодыжек или сердцебиении.
Пауза и консультация кардиолога, если фракция выброса снижается на десять пунктов или опускается ниже 50 процентов, с назначением препаратов для поддержки сердца и повторным исследованием перед возобновлением.

В исследовании PERSEPHONE 8 процентов пациенток прекратили прием трастузумаба раньше срока из-за проблем с сердцем при двенадцати месяцах лечения против 3 процентов при шести месяцах (Earl и соавторы, 2019). Более короткое лечение щадит сердце, и для пациенток, у которых показатели сердца снижаются, такой компромисс стоит обсудить.

Биоаналоги

Что такое биоаналог

Копия антитела, которую выпускает другая компания после истечения патента на оригинальный препарат, одобренная только после того, как исследования показали такие же уровни в крови, такой же эффект и такие же побочные эффекты. С 2017 года в Европе и США одобрено несколько биоаналогов трастузумаба.

Переход и выбор

Биоаналоги так же хороши, как «Герцептин»?

Для изученных групп пациентов да. Каждый биоаналог прошел рандомизированное исследование в сравнении с оригинальным препаратом, большинство из них в ситуации лечения до операции, где частота полного ответа является чувствительным показателем, и ни одно не выявило значимой разницы. Регуляторы разрешают применять биоаналог по всем одобренным показаниям оригинального препарата. Практическая разница состоит в цене и доступности, и пациент может получать биоаналог в одной стране и оригинальный препарат в другой без какой-либо потери.

Больница фиксирует продукт и серию для каждой дозы, чтобы пациент, продолжающий лечение дома, мог точно показать, что именно ему вводили.

Биоаналоги существуют только для внутривенного трастузумаба. Подкожная форма, там где она доступна, является оригинальным препаратом.

Лечение для пациентов из других стран

Трастузумаб применяется в течение года при раннем раке молочной железы и без фиксированного срока при болезни с метастазами, поэтому пациенты из других стран приезжают одним из трех способов. Для операции и связанного с ней лечения, начиная с химиотерапии и препаратов против HER2 до вмешательства, общая продолжительность пребывания составляет от четырех до шести месяцев, разделенных на блоки с перерывами дома. Для начала лечения здесь, то есть первых циклов, тестирования HER2 при необходимости и исследования сердца, с последующим продолжением дома по той же схеме. Либо для второго мнения о патоморфологическом заключении и плане лечения, с лечением дома. Команде нужны патоморфологическое заключение с оценкой HER2 и по возможности парафиновые блоки, снимки стадирующих исследований в виде файлов изображений, список принимаемых препаратов, сведения о предшествующей химиотерапии с дозами и недавнее исследование сердца. Команда медицинской онкологии рассматривает документы бесплатно и отвечает с планом лечения и стоимостью.

Организация поездки

Один координатор из отдела по работе с иностранными пациентами занимается всеми вопросами с первого сообщения до выписки и отвечает по тому же номеру WhatsApp после вашего возвращения домой. Отдел работает на английском, арабском, французском, русском, сербском, румынском и испанском языках и приглашает переводчиков для других языков, а также оформляет пригласительное письмо для визы, трансферы из аэропорта, ежедневный транспорт и проживание рядом с больницей. Халяльное, вегетарианское и диабетическое питание, молитвенная комната на территории и врач-женщина по запросу там, где это позволяет график.

Готовность к перелету

На следующий день после введения одного трастузумаба. После циклов химиотерапии онколог назначает дату по показателям крови, у большинства это через неделю после цикла.

Год лечения

Долго. Легко.

У большинства женщин самая трудная часть лечения HER2-положительного рака молочной железы приходится на первые четыре-шесть месяцев, когда химиотерапия идет вместе с антителами и страдают волосы, показатели крови и силы. После операции химиотерапия у подавляющего большинства завершена, и остается трастузумаб каждые три недели, иногда с пертузумабом, до конца года. Волосы отрастают. Работа возобновляется. Большинство женщин возвращаются также к поездкам и физической активности, а визит раз в три недели становится рутиной из анализа крови, короткой консультации и получасовой инфузии или пятиминутной инъекции. Исследование сердца каждые три месяца размечает этот год, и снижение показателя является единственным, что может его прервать, почти всегда не более чем на несколько недель. Пациентки, живущие за рубежом, могут завершить вторую половину года дома, поскольку препарат, доза и наблюдение везде одинаковы, а здешний онколог просматривает каждое исследование сердца и отвечает на вопросы лечащего онколога на месте.

Наблюдение продолжается и после последней дозы. Гормональная терапия продолжается годами при опухолях с обоими типами рецепторов, маммография выполняется ежегодно, и пациентка, которая остается здоровой пять лет, как правило, оставляет болезнь позади. Этой цели достигает большинство.

Стоимость

Одна цифра за цикл, после разбора документов.

Что включает расчет стоимости трастузумаба
Позиция	Обычно включено	Оплачивается отдельно
Препарат	Доза на цикл, оригинальный препарат или биоаналог, инфузия или инъекция	Пертузумаб, химиотерапия, трастузумаб эмтанзин
Визит	Консультация, анализы крови, введение препарата, наблюдение	Госпитализация из-за побочного эффекта
Анализы и визуализация	Ничего сверх рутинных анализов крови	Тестирование HER2, исследования сердца каждые три месяца, стадирующие исследования

Как сравнивать предложения

Цены на биоаналог и оригинальный препарат различаются, как различаются дозы по весу и фиксированные дозы. Сравнивайте предложения для одного и того же продукта, одного и того же способа введения и одного и того же набора услуг и уточняйте, входят ли в сумму исследования сердца.

Источники

Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014;32(33):3744-3752.
Earl HM, Hiller L, Vallier AL, et al. 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE). 4-year disease-free survival results of a randomized phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2019;393(10191):2599-2612.
Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study). A phase 3, open-label, multicentre, randomized trial. Lancet Oncol. 2012;13(9):869-878.
Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer (ToGA). A phase 3, open-label, randomized controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.

Примечание редактора

Подготовлено медицинской редакцией Biruni Hospital. Проверено: Assistant Professor Onuralp Çalışkan, Неотложная медицина.

Медицинскую проверку провёл

Assistant Professor Onuralp Çalışkan

Неотложная медицина

Смежные виды лечения

Смотреть все