Трансплантация костного мозга при лейкозе

Лейкоз является четырьмя болезнями под одним словом. Трансплантация означает в каждой из них разное, а в двух она почти исчезла.

Хронический миелоидный лейкоз когда-то был самой частой причиной выполнить трансплантацию кому бы то ни было и где бы то ни было в мире. Таблетка это изменила, и десятилетняя выживаемость на ней достигла 83 процентов в том исследовании, которое ее представило. Хронический лимфоцитарный лейкоз пошел тем же путем, только позже. Острый лимфобластный лейкоз сохранил показание, но сместил его и теперь делит его с антителами и модифицированными клетками, а острый миелоидный лейкоз является той болезнью, при которой сегодня выполняется большинство трансплантаций по поводу лейкоза, и новая пара препаратов начала приводить туда людей, которые раньше вообще не могли до этого дойти.

Четыре лейкоза, четыре ответа

Если спросить, нужна ли при лейкозе трансплантация костного мозга, единственный честный первый ответ состоит в том, чтобы спросить, о каком лейкозе идет речь, потому что у четырех основных типов нет почти ничего общего, кроме названия, и за последние двадцать лет их отношения с трансплантацией сместились в четырех разных направлениях. Четыре болезни. Четыре ответа.

На узких экранах эта таблица прокручивается вбок. Проведите пальцем или потяните, чтобы увидеть все столбцы.

Что такое трансплантация на самом деле

Если убрать всю терминологию, аллогенная трансплантация представляет собой замену. Вашу кровь и иммунную систему убирают, а на их место ставят донорские. В этом вся суть.

Что означают эти буквы

Переписка о лейкозе состоит из сокращений, и сокращения появляются быстрее, чем кто-либо успевает их объяснить.

Короткий словарь

ОМЛ означает острый миелоидный лейкоз, ОЛЛ острый лимфобластный лейкоз, ХМЛ хронический миелоидный, а ХЛЛ хронический лимфоцитарный. Аллогенный означает, что клетки получены от другого человека. Ремиссия означает, что микроскоп больше не видит лейкоз, и это более низкая планка, чем кажется. МОБ означает измеримую остаточную болезнь, то есть лейкоз, который находит чувствительный тест там, где микроскоп уже не видит. Кондиционирование означает химиотерапию, которую проводят перед введением донорских клеток. Нулевой день называет тот день, когда их вводят. РТПХ означает реакцию трансплантат против хозяина, когда донорская иммунная система атакует пациента. Ингибитор тирозинкиназы является той таблеткой, которая изменила ХМЛ. Блинатумомаб описывает антитело, которое притягивает иммунные клетки к клеткам лейкоза. А CAR T означает собственные Т-клетки пациента, которые собирают, генетически изменяют так, чтобы они распознавали лейкоз, и возвращают обратно. Еще два понятия встречаются постоянно, и их стоит знать заранее. Интенсивность кондиционирования описывает, насколько сильно бьет предтрансплантационная химиотерапия, где полная интенсивность разрушает костный мозг полностью, а сниженная интенсивность подавляет его и рассчитывает на донорскую иммунную систему, которая завершит работу. А химеризм описывает, какая доля клеток крови после трансплантации принадлежит донору, и его проверяют многократно в течение первого года, причем падающая доля часто появляется за недели до рецидива.

Хронический миелоидный лейкоз

ХМЛ рассказывает самую ясную историю во всей онкологии, и именно она объясняет, почему эту страницу приходится делить по болезням.

Всю болезнь вызывает одно аномальное слияние генов, и как только появился препарат, блокирующий белок, который это слияние производит, болезнь перестала вести себя как рак и стала вести себя как хроническое состояние, которое контролируют ежедневной таблеткой и анализом крови раз в несколько месяцев. Трансплантация, которая была единственным способом излечения и которая убивала значительную часть тех, кому ее предлагали, за пять лет превратилась из первой линии лечения в резервный вариант.

В исследовании, которое утвердило первую из этих таблеток, пациентов с впервые выявленной болезнью в хронической фазе наблюдали в среднем 10,9 года. Расчетная общая выживаемость через десять лет составила 83,3 процента. Полный цитогенетический ответ, то есть состояние, при котором аномальную хромосому больше не удается найти, наступил у 82,8 процента. Чуть менее половины пациентов к концу исследования продолжали принимать исходный препарат, а серьезные явления, признанные связанными с ним, встречались нечасто и концентрировались в первом году лечения.

На телефоне эта таблица сдвигается влево и вправо. Потяните ее, чтобы увидеть последний столбец.

Когда при ХМЛ трансплантация все же нужна

Редко не означает никогда, и пациенты, которым при ХМЛ по-прежнему нужна трансплантация, обычно те, чья болезнь рано перестала подчиняться.

Ситуации, которые по-прежнему приводят к трансплантации

Неэффективность двух и более таблеток, особенно когда найдена мутация устойчивости, которую оставшиеся препараты не покрывают, затем настоящая непереносимость, то есть побочные эффекты такой тяжести, что ни один доступный препарат нельзя принимать надежно, а это важно, потому что эти препараты работают только тогда, когда их действительно принимают. Переход в фазу акселерации или бластный криз, когда болезнь меняет характер и ведет себя как острый лейкоз. И небольшое число пациентов, у которых болезнь отвечает, но никогда достаточно глубоко, так что остается измеримый уровень, предсказывающий последующее прогрессирование. Во всех этих случаях разговор возвращается к донорам и кондиционированию, и возвращается он с лучшими результатами трансплантации, чем в 1990-е годы, потому что сопроводительная терапия улучшилась по всем направлениям за те годы, пока работу делали таблетки.

Острый миелоидный лейкоз

На ОМЛ сегодня приходится большинство трансплантаций при лейкозе, и в нем заключено самое трудное решение из четырех.

Чем он отличается

Ни один препарат не контролирует ОМЛ так, как таблетка контролирует ХМЛ, потому что ОМЛ является не одной аномалией, а десятками в меняющихся сочетаниях, и химиотерапия приводит большинство пациентов в ремиссию, а значительная часть потом дает рецидив, причем вероятность этого рецидива колоссально различается в зависимости от генетики, найденной при постановке диагноза. Поэтому вопрос о трансплантации при ОМЛ представляет собой сравнение. На одной стороне стоит вероятность возврата лейкоза после одной только химиотерапии. На другой стоит вероятность того, что сама трансплантация убьет человека, который мог бы остаться здоровым. Там, где первое явно превышает второе, трансплантацию предлагают. Там, где нет, предложение трансплантации причиняет вред, и доказательства этому конкретные, а не теоретические.

Какой именно ОМЛ и почему это важно

Каждого пациента с ОМЛ при постановке диагноза относят к группе риска. Это распределение решает почти все дальнейшее.

Три группы

Благоприятный риск охватывает несколько конкретных генетических изменений, которые очень хорошо отвечают на химиотерапию и сравнительно редко дают рецидив, тогда как неблагоприятный риск охватывает изменения, связанные с ранним рецидивом, включая потерю определенных хромосом и мутации в генах, управляющих тем, как клетки восстанавливают повреждения. Промежуточный риск собирает все остальное, и это самая большая группа и та, где мнения расходятся.

Что перемещает пациента между группами

Секвенирование разбило прежнее деление на три части на что-то гораздо более тонкое, и мутация, которая по отдельности выглядит безобидной, в сочетании может выглядеть опасной, а кроме генетики самостоятельный вес имеет ответ на первый курс химиотерапии, как и то, находит ли чувствительный тест болезнь после того, как микроскоп сообщил о ремиссии. Пациент может начать в промежуточной группе, а лечиться как пациент неблагоприятного риска, потому что тест на остаточную болезнь остался положительным, и это хороший пример того, почему группу, присвоенную в первый день, следует пересматривать, а не переносить дальше без вопросов.

Практическое правило, которым пользуется большинство команд, состоит в том, что при ОМЛ благоприятного риска в первой ремиссии трансплантацию не делают, при неблагоприятном риске делают, если пациент способен ее перенести, а при промежуточном риске решение принимается по результату теста на остаточную болезнь и по тому, на что готов пациент. Любому, кому предлагают трансплантацию при ОМЛ, должны сказать, в какой из этих трех ситуаций он находится, именно этими словами.

Пара препаратов, которая открыла дверь

Десятилетиями пациенты, которым трансплантация при ОМЛ была нужнее всего, часто оказывались теми, кто меньше всего мог сначала войти в ремиссию, потому что стандартная химиотерапия жестока и многие пожилые пациенты ее не переносят. Затем исследование 431 ранее не леченного пациента с медианой возраста 76 лет сравнило азацитидин с венетоклаксом против азацитидина с плацебо. Медиана общей выживаемости составила 14,7 месяца против 9,6 при отношении рисков смерти 0,66. Полная ремиссия наступила у 36,7 процента против 17,9. Композитная полная ремиссия составила 66,4 процента против 28,3. Фебрильная нейтропения третьей степени и выше встречалась чаще на комбинации, 42 процента против 19. Значение этого исследования для трансплантации косвенное и важное. Ремиссия покупает входной билет на аллогенную трансплантацию, и более мягкий способ ее достичь означает, что пациенты, которым раньше сказали бы, что они слишком ослаблены для любого лечения, теперь иногда доходят до разговора о трансплантации. Следует ли им затем ее выполнять, является отдельным вопросом, на который отвечает та же арифметика, что и у всех остальных.

Острый лимфобластный лейкоз у взрослых

ОЛЛ у взрослых ведет себя хуже, чем ОЛЛ у детей, и вопрос о трансплантации у взрослых был решен дизайном исследования, который убрал большую часть обычных искажений.

Сравнение с донором и без донора

Международное исследование, проведенное в Великобритании и США, распределяло взрослых в первой ремиссии на трансплантацию или дальнейшее лечение исключительно по тому, есть ли совместимый сиблинг, что приближается к рандомизации, которую никто не смог бы провести намеренно. У пациентов без филадельфийской хромосомы пятилетняя общая выживаемость составила 53 процента у тех, у кого был донор, против 45 процентов у тех, у кого его не было, а частота рецидивов была значимо ниже в группе с донором. Польза была очевидна у пациентов стандартного риска и исчезала у пациентов высокого риска. В этой группе число людей, умирающих от самой трансплантации, выросло настолько, что перекрыло снижение частоты рецидивов. Отдельное рандомизированное сравнение в том же исследовании показало пятилетнюю выживаемость 46 процентов при химиотерапии против 37 процентов при аутологичной трансплантации, что положило конец использованию аутологичной трансплантации при ОЛЛ у взрослых.

Анализ, который важнее всего остального

Одно измерение при ОЛЛ предсказывает исход сильнее, чем генетика, возраст, число лейкоцитов при диагнозе или протокол лечения. Только одно.

Метаанализ объединил 39 публикаций, охватывающих 13 637 пациентов, чтобы выяснить, чего стоит очищение от измеримой остаточной болезни. У детей отношение рисков для выживаемости без событий у тех, кто ее очистил, составило 0,23. У взрослых 0,28. Отношения рисков для общей выживаемости составили 0,28 в обеих группах. Эффект сохранялся во всех изученных подгруппах, при разных методах тестирования, при разных пороговых уровнях и при разном времени измерения.

Эти цифры очень велики, и они объясняют, почему тестирование остаточной болезни сегодня определяет решение о трансплантации при ОЛЛ сильнее, чем что-либо другое, ведь у пациента, чей тест очистился и остается чистым, есть хороший шанс без трансплантации. У пациента, чей тест остается положительным после запланированного лечения, шансы без нее плохие, что бы ни говорила генетика при постановке диагноза.

Попросите результат. Спросите, каким методом он получен и каким был порог. Затем сохраните этот документ.

Антитела и модифицированные клетки

Два метода лечения появились при ОЛЛ с разницей в несколько лет, и оба делают то, ради чего раньше нужна была трансплантация, то есть убирают болезнь, с которой не справляется химиотерапия.

На маленьком экране потяните эту таблицу вбок, чтобы увидеть все три столбца.

Что это изменило в решении

Ни один из этих методов не отменил трансплантацию при ОЛЛ. Они изменили порядок ходов, так что пациенту с болезнью, которая не уходит, теперь можно дать один из них, чтобы ее убрать, и затем идти на трансплантацию с гораздо лучшей стартовой позиции, а это крайне важно, потому что трансплантация человеку с активным лейкозом дает плохие результаты. У части детей модифицированные клетки удерживали болезнь достаточно долго, чтобы трансплантацию вообще не выполнять, и вопрос о том, является ли это устойчивой стратегией или отсрочкой, в специальности до сих пор обсуждается честно. Чего ни один пациент не должен принимать, так это утверждения, что один из этих методов делает трансплантацию ненужной как общее правило, потому что доказательства пока этого не говорят. Правильный вопрос команде, предлагающей любой из них, состоит в том, что будет дальше, если он сработает, поскольку два плана, следующие за хорошим ответом, действительно разные, и выбор между ними должен быть сделан осознанно и объяснен.

Дети с ОЛЛ

Детский ОЛЛ дает тот результат, к которому обращаются всегда, когда кто-то хочет сказать об онкологии что-то обнадеживающее, и частота излечения одной химиотерапией достаточно высока, чтобы большинство детей вообще не приближались к трансплантации.

• Большинство детей излечиваются химиотерапией, которую проводят в течение двух или трех лет, и вопрос о трансплантации не возникает.
• Трансплантацию рассматривают у меньшинства, у которого остаточная болезнь не уходит, чей лейкоз несет особую генетику высокого риска или у кого рано наступает рецидив.
• Рецидив после долгой первой ремиссии лечат иначе, чем рецидив во время лечения, и эти две ситуации никогда нельзя описывать семье одними и теми же словами.
• Модифицированные Т-клетки сегодня стоят между химиотерапией и трансплантацией при рецидиве, а у части детей заменяют ее.
• Рост, фертильность, гормональную функцию и учебу нужно планировать до начала кондиционирования, потому что кондиционирование влияет на каждый из этих пунктов, и потом этот разговор уже не провести.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

ХЛЛ повторил путь ХМЛ примерно пятнадцать лет спустя, и эффект на число трансплантаций оказался похожим.

Что заменило химиотерапию

Годами стандартным первым лечением была комбинация из трех препаратов с химиотерапией и антителом, которая хорошо работала у пациентов с одной генетической особенностью и плохо у пациентов без нее, пока не появились ингибиторы, блокирующие сигналы, которые поддерживают жизнь лейкозных клеток, принимаемые в виде таблеток, и сравнение оказалось не в пользу старой схемы.

Исследование, которое решило вопрос

Пятьсот двадцать девять ранее не леченных пациентов в возрасте семидесяти лет и младше были случайным образом распределены на ингибитор с антителом или на старую комбинацию химиотерапии, и при медиане наблюдения 33,6 месяца трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила 89,4 процента против 72,9 при отношении рисков 0,35. Трехлетняя общая выживаемость составила 98,8 процента против 91,5 при отношении рисков смерти 0,17. В подгруппе без благоприятной генетической особенности, где старая схема всегда работала хуже всего, выживаемость без прогрессирования составила 90,7 процента против 62,5. Серьезные инфекции встречались вдвое реже на новом лечении, 10,5 процента против 20,3. Исследование было остановлено досрочно на запланированном промежуточном анализе, потому что разница уже перешла установленный для нее порог, и это самая сильная форма доказательства, которую может дать сравнение такого рода, и причина того, что результат почти сразу изменил практику.

Когда при ХЛЛ все же делают трансплантацию

Три ситуации оставляют эту операцию на столе.

Оставшиеся показания

Болезнь, прогрессировавшая и на ингибиторе сигнального пути, и на ингибиторе белка выживания, после чего почти ничего с длительным действием не остается, затем трансформация в агрессивную лимфому, которая ведет себя как другая болезнь и лечится как другая болезнь. И молодые пациенты с особенно враждебной генетикой, у которых болезнь быстро возвращается несмотря на хорошие препараты, где излечение с ранним риском начинает выглядеть лучше, чем череда временных контролей. Во всех трех случаях решение принимается той же арифметикой, что и везде на этой странице, и во всех трех цифры ближе друг к другу, чем при остром лейкозе, а это причина обратиться за вторым мнением, а не причина решать быстро. Близкие цифры также означают, что здесь разумные специалисты расходятся во мнениях чаще, чем где-либо еще в лейкозах, и семья, услышавшая две разные рекомендации, столкнулась с действительно спорной ситуацией, а не с ошибкой одного из двух врачей.

Общая закономерность для всех четырех

Если отойти от четырех болезней, в каждой из них проступает одна и та же фигура.

Там, где препарат надежно контролирует болезнь, трансплантация отступает к тем пациентам, у которых этот препарат не сработал. Там, где ни один препарат не контролирует ее надежно, трансплантация остается, и решение зависит от того, насколько вероятен возврат лейкоза против того, насколько вероятно, что трансплантация убьет. В каждом из четырех случаев показатель, который сильнее всего двигает решение, является не диагнозом, а глубиной ответа, измеренной методами гораздо более чувствительными, чем микроскоп.

Это объясняет, почему страница о трансплантации при лейкозе так много места отводит препаратам и лабораторным тестам. Сама операция за двадцать лет изменилась не очень сильно, а все вокруг нее изменилось, и результатом стало то, что показание стало уже, точнее нацелено и значительно сильнее зависит от того, чтобы диагноз был поставлен абсолютно точно с самого начала.

В какой момент болезни это происходит

Трансплантация находится в разных точках этих четырех болезней, и точка значит не меньше, чем само решение.

• При ОМЛ обычно в первой ремиссии при промежуточном и неблагоприятном риске, а также после достижения второй ремиссии, если первой попыткой была одна химиотерапия.
• При ОЛЛ у взрослых в первой ремиссии при болезни более высокого риска и при остаточной болезни, которая не уходит.
• При детском ОЛЛ обычно после рецидива или при сохраняющейся остаточной болезни, и редко в первой ремиссии.
• При ХМЛ после неэффективности или непереносимости нескольких препаратов либо сразу в продвинутой фазе.
• При ХЛЛ после неудачи обоих современных классов препаратов либо после трансформации болезни в агрессивную лимфому.

Опубликованные цифры

Ниже собраны цифры, приведенные на этой странице, каждая с той группой пациентов, которую она описывает, чтобы любому утверждению команды было с чем соседствовать.

На узком экране эта таблица прокручивается вбок. Сдвиньте ее, чтобы увидеть третий столбец.

Как читать такую таблицу

• Каждая цифра описывает группу. Ни одна из них не предсказывает, что произойдет с одним человеком, и команда, называющая один процент без указания группы, из которой он взят, преувеличивает возможности медицины.
• Цифры из разных исследований нельзя ставить рядом друг с другом. Популяции разные, эпохи разные, сопроводительная терапия разная, а определения ремиссии менялись не один раз.
• Отношение рисков является сравнением, а не вероятностью. Отношение 0,28 означает, что риск был примерно вчетверо ниже, чем в группе сравнения, и само по себе ничего не говорит об абсолютной вероятности.
• Более старые исследования занижают то, чего достигает современная трансплантация, потому что все вокруг процедуры улучшалось, пока эти исследования шли.

Цифра, которой здесь нет

Ничто на этой странице не говорит вам о риске умереть от трансплантации, потому что эта цифра принадлежит конкретному пациенту, а не болезни, ведь она складывается из возраста, функции органов, доступного донора и запланированной интенсивности кондиционирования, и в опубликованных сериях она варьирует от менее чем одного случая из десяти до лучше чем один из трех. Любое отделение, предлагающее трансплантацию, должно дать вам эту оценку в виде диапазона и назвать шкалу, по которой она получена, до того, как кто-либо что-то подпишет.

О чем спросить до согласия

Тот, кто знает свою собственную практику, ответит на эти шесть вопросов одним предложением каждый, и ответы скажут вам больше, чем любой буклет.

Записывайте ответы по мере их получения. Вас попросят повторить их трем разным людям. Вероятно, большему числу.

Решение из другой страны

Лейкоз движется быстрее, чем документы, и в этом заключается главная трудность организации лечения за рубежом.

Что добавляет поездка и что она дает

Больше всего стоит время. Документы нужно перевести, визу получить, билеты купить, а при остром лейкозе, который удерживается в ремиссии лечением, недели не нейтральны. Вторая цена состоит в непрерывности, поскольку пациент, которому сделали трансплантацию в одной стране, а наблюдают в другой, зависит от передачи информации, которая должна быть написана как следует, иначе ее просто не произойдет. Третьими идут деньги, и о них нужно говорить открыто. Стоимость трансплантации при лейкозе определяют тип донора и его поиск, режим кондиционирования, длительность пребывания в стационаре, нужна ли при осложнениях интенсивная терапия, сколько амбулаторного периода проведено здесь и как долго остается сопровождающий. Этому противостоит причина, по которой люди едут, и состоит она в том, чтобы попасть в отделение, которое выполняет эту операцию достаточно часто, чтобы делать ее хорошо, и которое может выполнить трансплантацию от наполовину совместимого родственника, когда международные регистры не дают ничего пригодного. Такая возможность есть не везде.

Что мы организуем

Трансплантация работает как переезд, а не как поездка, и то, что выстроено вокруг нее, решает, дойдет ли семья до конца в целости.

Сколько времени вы здесь на самом деле

Пребывание в отделении длится от трех до пяти недель, то есть примерно от двадцати до тридцати пяти ночей. После выписки клиника ждет вас два или три раза в неделю примерно до сотого дня, поэтому реально заложить еще девяносто ночей в квартире или отеле поблизости. Никто не утверждает вылет домой по календарной дате. Его утверждают по показателям крови, по тому, активна ли реакция трансплантат против хозяина, и по тому, сколько иммуносупрессии еще продолжается, и на практике это оказывается позже третьего месяца.

Чего мы не будем утверждать

Страницы больниц о лейкозе обещают разное. Вот чего не обещаем мы.

Мы не назовем цифру выживаемости до того, как прочитаем результат исследования костного мозга, генетику и любой результат по остаточной болезни, потому что цифра, полученная без них, описывает другого человека, и мы не скажем вам, что трансплантация является ответом при том лейкозе, где опубликованные данные говорят, что ответом является препарат. Ремиссия, достигнутая антителом или модифицированными клетками, не будет представлена вам здесь как доказательство того, что трансплантация стала ненужной, потому что в специальности это не установлено. Мы не будем приводить собственные результаты одним процентом, не сказав, на каких пациентах он получен. И мы не будем называть процедуру безопасной, поскольку опубликованный риск умереть от нее, а не от лейкоза, составляет от менее чем одного случая из десяти до лучше чем один из трех и целиком зависит от того, кому делают трансплантацию. Если отделение дало вам ровную цифру без диапазона, спросите, от каких пациентов она получена.

Вопросы, которые нам задают, FAQ о трансплантации при лейкозе

Источники

1. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917-927.
2. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al. In adults with standard risk acute lymphoblastic leukemia the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, final results of the International ALL Trial MRC UKALL XII and ECOG E2993. Blood. 2008;111(4):1827-1833.
3. Berry DA, Zhou S, Higley H, et al. Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia, a meta analysis. JAMA Oncol. 2017;3(7):e170580.
4. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2017;376(9):836-847.
5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448.
6. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617-629.
7. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib and rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2019;381(5):432-443.