Трансплантация костного мозга при лимфоме Ходжкина

Большинство людей с лимфомой Ходжкина излечиваются без трансплантации. Рецидив случается в основном у молодых, и это меняет каждую часть расчета.

В исследовании с участием 1 214 пациентов, получавших современную химиотерапию первой линии, трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила 85,7 процента, а трехлетняя общая выживаемость 97,2 процента.

Что происходит до всего этого

Лимфома Ходжкина занимает необычное место среди онкологических заболеваний. Химиотерапия первой линии излечивает подавляющее большинство заболевших, и трансплантация обсуждается только у того меньшинства, у которого она не сработала.

Перечитайте показатель выживаемости. 97,2 процента через три года. Очень немногие виды рака дают такую цифру, и именно поэтому лимфому Ходжкина называют излечимой так, как не называют большинство других лимфом. Эта страница написана для того меньшинства, у которого первая попытка не удержала результат.

Что на самом деле означает рецидив в этом случае

Рецидив при лимфоме Ходжкина имеет иной вес, чем рецидив при большинстве других опухолей, поскольку вторая попытка по-прежнему нацелена на излечение и часто его достигает.

Цифры после первого рецидива

Исследовательская группа наблюдала 409 пациентов, у которых лимфома Ходжкина вернулась после современного лечения первой линии. Десятилетняя выживаемость без прогрессирования достигла 48,2 процента с доверительным интервалом от 41,9 до 54,2, а десятилетняя общая выживаемость 59,4 процента с доверительным интервалом от 53,0 до 65,2. То есть примерно у половины людей, у которых болезнь вернулась, спустя десять лет ее по-прежнему нет. Это серьезная цифра, и о ней стоит говорить прямо, потому что семьям, приходящим после рецидива, обычно называют само слово «рецидив», но не говорят, что бывает дальше. За этой цифрой стоят два факта. Второй курс при лимфоме Ходжкина по-прежнему нацелен на излечение, а не только на сдерживание болезни, что необычно после рецидива и объясняет, почему цель второго лечения отличается от того, чего ожидает большинство семей, услышав это слово. Половина. Держите эту цифру в голове, читая разделы ниже.

На маленьком экране сдвиньте эту таблицу в сторону, чтобы увидеть второй столбец.

Исследование, сделавшее это стандартом, и насколько оно было маленьким

Аутологичная трансплантация стала признанным методом лечения рецидивной лимфомы Ходжкина на основании двух рандомизированных исследований, и одно из них стоит рассмотреть внимательнее из-за его размера.

Здесь одновременно верны две вещи. Исследование показало реальное влияние на контроль болезни, и при этом оно было слишком маленьким, чтобы само по себе решить вопрос о выживаемости. Тем не менее практика изменилась, второе, более крупное исследование указало в ту же сторону, и трансплантация удерживает свои позиции уже три десятилетия. Запомните разницу между контролем болезни и продлением жизни. К ней мы вернемся ниже на этой странице.

Снимок, который решает больше, чем сама трансплантация

Один показатель предсказывает исход этой трансплантации лучше, чем режим кондиционирования, доза стволовых клеток или что-либо еще, что находится в руках отделения трансплантации. Этот показатель заключается в том, чистая ли ПЭТ в день начала лечения.

На телефоне эта таблица прокручивается в сторону. Перетащите ее, чтобы увидеть второй столбец.

Почему это меняет взгляд на всю последовательность

Семьи обычно представляют себе трансплантацию как лечение, а предшествующую химиотерапию как подготовку. Приведенные выше цифры переворачивают эту картину. У пациента, который приходит к трансплантации с чистым снимком, шанс остаться без болезни через пять лет составляет примерно четыре из пяти, а у пациента, который приходит с видимой опухолью, ближе к одному из четырех. Сама трансплантация в обоих случаях одинакова. Различается то, чего до нее добилась химиотерапия спасения, поэтому гематологу стоит задавать не вопрос о том, какой режим кондиционирования он использует, а вопрос о том, что он будет делать, если снимок после терапии спасения останется позитивным. Отсюда следует второе. Центр, который трансплантирует всех, кто к нему приходит, независимо от результата снимка, опубликует худшие результаты, чем центр, который настаивает на предварительном очищении снимка, и разница между ними почти никак не будет связана с качеством их отделений трансплантации. Доля пациентов, которых отделение берет в ПЭТ-негативном статусе, говорит больше, чем заявленная статистика трансплантаций.

Как добиться чистого снимка, в чем и состоит основная работа

У химиотерапии спасения одна задача. Очистить снимок перед трансплантацией, потому что предыдущий раздел показал, что происходит, когда этого не удается.

Что дало добавление чекпойнт-ингибитора к терапии спасения

В одном исследовании 35 пациентам с рецидивной или рефрактерной лимфомой Ходжкина высокого риска к стандартной комбинации спасения добавили ниволумаб. Частота полных ответов составила 86 процентов, общая частота ответов 100 процентов, двухлетняя выживаемость без прогрессирования 88 процентов, а двухлетняя общая выживаемость 100 процентов. Тридцать два пациента из 35 сразу перешли к аутологичной трансплантации, и среди них двухлетняя выживаемость без прогрессирования после трансплантации составила 94 процента при общей выживаемости 100 процентов. Серия небольшая и без группы сравнения, поэтому эти цифры стоит воспринимать как направление, а не как обещание. Направление при этом достаточно ясное. Современная терапия спасения очищает гораздо больше снимков, чем схемы, применявшиеся в первых исследованиях, и трансплантация после очищенного снимка ведет себя так, как описано в предыдущем разделе. Поэтому последовательность важнее любого отдельного шага. Терапия спасения, снимок, затем трансплантация, если снимок чистый, и другой план, если нет.

Что изменили новые препараты

За последнее десятилетие при лимфоме Ходжкина появились два класса препаратов, и оба работают именно у той группы пациентов, о которой идет речь на этой странице, что поколебало порядок лечения, остававшийся стабильным с девяностых годов. Брентуксимаб ведотин доставляет химиотерапевтическую нагрузку к маркеру, который несут клетки Ходжкина. Чекпойнт-ингибиторы, такие как пембролизумаб и ниволумаб, снимают тормоз с иммунной системы, и лимфома Ходжкина оказалась необычно уязвимой к этому по причинам, связанным с генетикой опухолевых клеток. Поэтому рандомизированное исследование сравнило эти два препарата напрямую при рецидивной или рефрактерной болезни. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 13,2 месяца на пембролизумабе с доверительным интервалом от 10,9 до 19,4 против 8,3 месяца на брентуксимабе ведотине с доверительным интервалом от 5,7 до 8,8. Отношение рисков составило 0,65 с доверительным интервалом от 0,48 до 0,88 и значением P 0,0027. Пембролизумаб получал 151 пациент, брентуксимаб ведотин 153 пациента.

Ничто из этого не отменяет трансплантацию. Это дает этапу терапии спасения настоящую силу и дает пациентам, у которых не удается добиться чистого снимка, средство, которое все же работает. Оба препарата применяются и до трансплантации, и после нее в качестве консолидации, и самостоятельно у пациентов, которым высокодозная терапия не подходит. Поэтому одни и те же два названия появляются в плане лечения в трех разных точках и каждый раз означают разное. Уточните, о какой именно точке идет речь.

Нужна ли трансплантация по-прежнему

При лимфоме Ходжкина есть один по-настоящему открытый вопрос, и тот, кто отвечает на него с полной уверенностью, опережает имеющиеся данные.

На маленьком экране сдвиньте эту таблицу в сторону, чтобы увидеть второй столбец.

Как удерживать обе позиции одновременно

Обе вещи верны одновременно. Аутологичная трансплантация остается стандартом для сохранного пациента с рецидивом лимфомы Ходжкина, у которого снимок удается очистить, и при этом границы этого стандарта смещаются. Гематолог, который говорит, что трансплантация безусловно нужна в каждом случае, и тот, кто говорит, что она больше никому не нужна, оба преувеличивают то, что подтверждают имеющиеся данные. Лучше спросить, что должно быть верно в вашем случае, чтобы от трансплантации можно было отказаться, поскольку врач, способный ответить на этот вопрос, над ним думал.

Из чего состоит трансплантация

Ничего не пересаживается в обычном смысле слова. Ваши собственные стволовые клетки забирают, замораживают и возвращают обратно после дозы химиотерапии, которую костный мозг иначе не пережил бы.

Что пациенты вспоминают потом

Мукозит, то есть разрушение слизистой оболочки рта и кишечника, запоминается дольше всего остального. Самые тяжелые дни приходятся на середину, а не на начало, примерно между пятым и двенадцатым днем после возврата клеток, что удивляет семьи, ожидающие, что худшим моментом будет сама химиотерапия. Лихорадка в этот период ожидаема и лечится немедленно, аппетит исчезает и возвращается медленно в течение следующего месяца. Две простые вещи помогают больше, чем кажется. Рассасывание кусочков льда во время части кондиционирования уменьшает повреждение слизистой рта при некоторых схемах, и уточнить, подходит ли это к вашей схеме, ничего не стоит. И ходьба, пусть даже по несколько минут по небольшой палате, сохраняет больше сил, чем неподвижное лежание. Это важно, потому что слабость после трех недель в постели уходит месяцами. Ни того, ни другого делать не хочется. И то и другое стоит усилий.

Донорская трансплантация и ее место

При аллогенной трансплантации используются клетки другого человека, и это другая процедура с другим профилем риска. При лимфоме Ходжкина она занимает узкое место.

На телефоне эта таблица прокручивается в сторону. Перетащите ее, чтобы увидеть второй столбец.

Честное чтение этих цифр

Смертность, не связанная с рецидивом, в 21 процент является той цифрой, на которой стоит задержаться. При аутологичной трансплантации этот показатель измеряется единицами процентов, потому что нет донорской иммунной системы, способной атаковать реципиента. Таким образом, донорская трансплантация дает эффект трансплантата против лимфомы и расплачивается за него риском смерти от лечения, который на порядок выше. Она предназначена для пациентов, у которых уже был рецидив после аутологичной трансплантации или чья болезнь доказала, что не останется в ремиссии, и в разговоре эта цифра смертности должна быть названа вслух до того, как кто-либо даст согласие. В этот разговор входит и второй момент. Эффект трансплантата против лимфомы реален, и именно он является единственной причиной, по которой кто-то соглашается на 21 процент смертности от лечения. Поэтому гематолог, предлагающий такой подход, должен уметь сказать, чего он от него ожидает именно в вашем случае и как выглядит альтернатива при отказе. Расплывчатые ответы здесь являются тревожным знаком.

Последствия длиной в сорок лет

Одна вещь отличает лимфому Ходжкина почти от любого другого разговора о трансплантации. Излечение здесь частое, пациенты молоды, а лечение оставляет счет, который приходит через десятилетия.

Исследователи наблюдали 2 524 человека, перенесших лимфому Ходжкина, и учитывали сердечно-сосудистые заболевания на протяжении сорока лет. Кумулятивная частота достигла 50 процентов с доверительным интервалом от 47 до 52 процентов. Половина из них. Частота оставалась в четыре-шесть раз выше, чем в общей популяции, даже спустя более 35 лет после лечения, то есть избыточный риск никогда не возвращается к норме. Лучевая терапия на средостение сопровождалась отношением рисков 2,7 для ишемической болезни сердца с доверительным интервалом от 2,0 до 3,7.

Отдельный анализ 15 889 пациентов с классической лимфомой Ходжкина проследил, от чего люди в итоге умирают. Смертность от сердечно-сосудистых причин превысила смертность от самой лимфомы примерно к 60 месяцам наблюдения при I стадии и примерно к 120 месяцам при II стадии. У пациентов с I стадией абсолютный избыточный сердечно-сосудистый риск достиг 48,5, и на достаточно длинном горизонте сердечно-сосудистые заболевания становятся ведущей причиной смерти в этой группе, опережая и саму лимфому Ходжкина, и другие опухоли. Ничто из этого не является доводом против лечения лимфомы. Это довод в пользу того, чтобы заниматься сердцем, начиная с дня окончания лечения, потому что артериальное давление, липиды, курение, вес и физическая активность в этой группе перестают быть общими советами о здоровье и становятся частью онкологического наблюдения. Попросите о консультации кардиолога по завершении лечения и затем раз в несколько лет, с измерением давления и липидов, а не с предположениями о них. Такая просьба звучит непривычно, и так быть не должно.

Поражение легких, о котором вас не предупредили

Блеомицин входит в стандартную комбинацию первой линии, и у части пациентов он повреждает легкие, иногда необратимо и изредка с летальным исходом. Об этом не предупреждают.

Почему это важно перед трансплантацией

Кондиционирование BEAM содержит кармустин, который сам способен повреждать легкие. Пациент, у которого уже есть повреждение от блеомицина, входит в высокодозную терапию со сниженным резервом, поэтому исследование функции легких перед трансплантацией не является формальностью, и с этим исследованием нужно сделать следующее. Запросите сами цифры и спросите, каким будет план, если они окажутся низкими. Уточните также, был ли блеомицин отменен досрочно во время лечения первой линии, потому что в современных протоколах так делают часто, и знание суммарной дозы меняет трактовку всего последующего. Одышка или сухой кашель во время или после лечения лимфомы Ходжкина не относятся к тому, с чем можно подождать. Сообщите о них на той же неделе. Отдельного замечания заслуживают сроки. Поражение легких от этих препаратов часто проявляется спустя недели после введения дозы, а не во время нее, поэтому пациент, который хорошо перенес последний цикл, не является пациентом, которого это миновало. Контрольное исследование дыхания важно не меньше, чем то, которое было сделано до начала лечения.

Вторые опухоли, вызванные лечением

Высокодозная химиотерапия повреждает тот костный мозг, который ее пережил, и у небольшой доли пациентов это повреждение со временем превращается во вторую опухоль крови. Спустя годы.

В исследовании 612 пациентов, перенесших трансплантацию по поводу лимфомы, оценивали, как часто впоследствии возникает связанный с лечением миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз. Кумулятивная частота достигла 8,6 процента плюс-минус 2,1 процента к шести годам, затронув 22 пациента из 612. Один фактор выделялся особо. Использование этопозида для подготовки к сбору стволовых клеток сопровождалось относительным риском 7,7 при значении P 0,002, и это из тех находок, которые меняют способ мобилизации клеток в отделении, а не сам факт проведения трансплантации.

Эта цифра должна звучать при получении информированного согласия и звучит там редко. При этом она не является поводом отказываться от трансплантации, дающей реальный шанс на излечение, поскольку нелеченый рецидив лимфомы Ходжкина несет гораздо больший и гораздо более близкий риск. Поэтому две цифры просто нужно держать рядом, а не называть одну и умалчивать о другой. Выясните, какой метод мобилизации применяет отделение и почему.

Фертильность и разговор, который должен состояться первым

Большинство людей, которые сталкиваются с этим лечением, достаточно молоды, чтобы вопрос о детях был актуален, и окно для действий закрывается до начала трансплантации. Это окно короткое.

Что делает высокодозная терапия

Кондиционирование BEAM вызывает бесплодие у большой доли пациентов, а у многих необратимо. Восстановление функции яичников или яичек после высокодозной терапии случается, но оно не является ни частым, ни предсказуемым и сильно зависит от возраста на момент лечения. Никто не может заранее сказать конкретному пациенту, на какой стороне он окажется, и именно поэтому разговор о сохранении фертильности должен состояться до первого цикла терапии спасения, а не перед трансплантацией. Опубликованные данные в этой области старые и скудные, что само по себе является частью проблемы. Серии наблюдений, сообщающие о беременности после аутологичной трансплантации по поводу лимфомы, описывают малые числа в малых группах и относятся к эпохе с другим кондиционированием и другим возрастом пациентов, поэтому ни один аккуратный врач не назовет вам процент. Что он может сказать, так это то, что сохранение материала до лечения работает, что оно здесь доступно и что решение нужно принять за считанные дни. Примите его.

• Криоконсервация спермы занимает несколько дней и должна проводиться до химиотерапии спасения, а не перед трансплантацией, поскольку сама терапия спасения повреждает фертильность.
• Заморозка яйцеклеток или эмбрионов требует примерно двух недель стимуляции, и эти сроки приходится согласовывать с тем, насколько срочно нужно лечить лимфому.
• Заморозка ткани яичника существует для случаев, когда времени на стимуляцию нет, и ее доступность различается от центра к центру, поэтому спрашивайте заранее.
• Попросите оформить направление в том же разговоре, в котором предлагают терапию спасения. Направление, сделанное позже, часто оказывается сделанным слишком поздно.

Вопрос, который стоит задать прямо

Задайте гематологу один вопрос, а именно сколько дней есть до обязательного начала лечения, а затем спросите у службы репродукции, что они успевают сделать за это число дней, потому что два этих ответа, поставленные рядом, решают вопрос за один день, а альтернатива состоит в том, чтобы узнать ответ спустя годы.

Где результаты действительно плохие

На каждой странице, описывающей лечение, должна быть названа группа, в которой оно работает хуже всего, поэтому вот она.

В той же серии исследовательской группы из 409 пациентов с первым рецидивом подгруппа, у которой терапия спасения не сработала и которая не смогла дойти до трансплантации, имела пятилетнюю выживаемость без прогрессирования 36,3 процента с широким доверительным интервалом от 19,7 до 53,2. Первично-рефрактерное заболевание, то есть лимфома Ходжкина, которая так и не ушла на лечении первой линии, независимо сопровождалось худшей выживаемостью, как и IV стадия на момент рецидива. Это те ситуации, в которых цифры с остальной части этой страницы неприменимы и в которых разговор смещается в сторону новых препаратов, клинического исследования, а в части случаев и аллогенной трансплантации.

Эти 36,3 процента пятилетней выживаемости не являются поводом прекращать лечение. Они являются поводом узнать правду о том, в какой группе вы находитесь, до согласия на то, что несет все перечисленные выше поздние последствия, поскольку эти последствия приходят много позже, чем будет решен вопрос с лимфомой. Если гематолог ни разу не сказал, какая из этих категорий относится к вам, это первый вопрос на следующем приеме.

Что определяет стоимость

На этой странице нет ни одной суммы, потому что итог зависит от того, как пойдет лечение, а знать это заранее невозможно. Что можно изложить, так это то, какие элементы на него влияют.

Вопрос к любой смете

Любая оценка стоимости этого лечения является прогнозом, построенным на допущениях. Выясните, сколько циклов терапии спасения в ней заложено, включает ли она новые препараты или считает их отдельно, сколько дней стационара она покрывает и что произойдет с суммой, если сбор клеток придется повторить. Центр, который отвечает на эти четыре вопроса письменно, продумал ответ, а тот, который просто повторяет итоговую цифру, нет.

О чем спросить до согласия

Почти вся эта страница сводится к короткому списку вопросов. Здесь лучше раньше, чем позже.

Клинические вопросы

• К какой категории я отношусь, то есть первично-рефрактерная болезнь, ранний или поздний рецидив, и как это меняет названные мне цифры.
• Каков план, если ПЭТ после терапии спасения останется позитивной, и в какой момент вы смените схему спасения вместо того, чтобы идти дальше.
• Входят ли новые препараты в этот план и на каком этапе.
• Какова в вашем отделении смертность, не связанная с рецидивом, при аутологичной трансплантации и сколько таких процедур вы выполняете за год.
• Какое исследование функции легких было проведено, что оно показало и сколько блеомицина я получил суммарно.
• Каков план сохранения фертильности и сколько дней у меня есть на его организацию.

Вопрос, который проверяет ответ

Спросите, что должно быть верно, чтобы вы могли обойтись без трансплантации. Гематолог, способный назвать эти условия, взвешивал вопрос, тот, кто считает его немыслимым, не смотрел данные последних пяти лет, а тот, кто полностью отвергает трансплантацию, не смотрел на тридцать лет до этого.

Что мы организуем

Для лечения, которое измеряется месяцами, организация вокруг него важнее, чем при одной операции. Думайте месяцами.

Бесплатное письменное заключение по вашим документам, результатам гистологии и снимкам ПЭТ, возвращаемое на понятном вам языке до того, как что-либо будет забронировано. Один координатор с первого сообщения до выписки и после нее, с именем и прямым номером. Семь языков, которыми владеет команда международных пациентов, а именно английский, арабский, французский, русский, сербский, румынский и испанский, а для остальных организуется профессиональный переводчик. Койка для сопровождающего в палате на все время госпитализации и жилье поблизости для остальных членов семьи, продлеваемое неделя за неделей по мере продления лечения. Трансфер из аэропорта и поездки между жильем и больницей. Халяльное, вегетарианское и диабетическое питание из больничной кухни и молитвенная комната в здании. Просьба о враче-женщине передается в отделение и выполняется, когда это позволяет график. Приглашение с указанием больницы и лечащего врача для подачи на визу и дополнительное письмо, когда нужно продление. А когда вы вернетесь домой, тот же координатор на том же номере WhatsApp.

Сначала пришлите документы. Ничего другого решать не нужно, пока письменное заключение не будет у вас перед глазами.

Вопросы, которые нам задают о трансплантации при лимфоме Ходжкина

Источники

1. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin lymphoma. N Engl J Med. 2016;374(25):2419-2429.
2. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease, results of a BNLI randomised trial. Lancet. 1993;341(8852):1051-1054.
3. Brockelmann PJ, Muller H, Gillessen S, et al. Clinical outcomes of relapsed and refractory Hodgkin lymphoma patients after contemporary first-line treatment, a German Hodgkin Study Group analysis. Leukemia. 2022;36(3):772-780.
4. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica. 2012;97(7):1073-1079.
5. Mei M, Palmer J, Lee HJ, et al. Nivolumab plus ifosfamide, carboplatin, and etoposide are a highly effective first salvage regimen in high-risk relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Hemasphere. 2025;9(5):e70126.
6. Kuruvilla J, Ramchandren R, Santoro A, et al. Pembrolizumab versus brentuximab vedotin in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (KEYNOTE-204), an interim analysis of a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2021;22(4):512-524.
7. Gutierrez-Garcia G, Martinez C, Boumendil A, et al. Long-term outcome of patients receiving haematopoietic allogeneic stem cell transplantation as first transplant for high-risk Hodgkin lymphoma, a retrospective analysis from the Lymphoma Working Party-EBMT. Br J Haematol. 2022;196(4):1018-1030.
8. van Nimwegen FA, Schaapveld M, Janus CPM, et al. Cardiovascular disease after Hodgkin lymphoma treatment, 40-year disease risk. JAMA Intern Med. 2015;175(6):1007-1017.
9. Lu Z, Teng Y, Ning X, et al. Long-term risk of cardiovascular disease mortality among classic Hodgkin lymphoma survivors. Cancer. 2022;128(18):3330-3339.
10. Martin WG, Ristow KM, Habermann TM, et al. Bleomycin pulmonary toxicity has a negative impact on the outcome of patients with Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(30):7614-7620.
11. Krishnan A, Bhatia S, Slovak ML, et al. Predictors of therapy-related leukemia and myelodysplasia following autologous transplantation for lymphoma, an assessment of risk factors. Blood. 2000;95(5):1588-1593.