Медицинская онкология

Умные лекарства от рака - таргетная терапия

Умные лекарства блокируют конкретную молекулу, от которой зависит опухоль. Они назначаются в виде ежедневных таблеток или капельниц с антителами и работают только тогда, когда анализ опухоли находит мишень. На фоне иматиниба через десять лет были живы 83,3 % пациентов с лейкозом, а при отдельных солидных опухолях умные лекарства превосходят химиотерапию. Мы объясняем, как проводится тестирование, какие бывают побочные эффекты, почему развивается устойчивость и как организовать поездку.

Об этом отделении

Медицинская онкология

Умное лекарство настолько умно, насколько точен анализ, который стоит за ним. При правильно найденной мишени оно способно превратить смертельный рак в управляемое заболевание.

Таргетную терапию часто называют умными лекарствами. Эти препараты блокируют конкретную молекулу, от которой зависит опухоль, вместо того чтобы атаковать все делящиеся клетки. Они выпускаются в виде ежедневных таблеток или капельниц с антителами и действуют только в тех опухолях, которые несут их мишень. Первый такой препарат показал, что возможно. Среди пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, начавших прием иматиниба, через десять лет были живы 83,3 %, и это при заболевании, которое раньше уносило жизни большинства больных за несколько лет. При солидных опухолях выигрыш меньше, но он реален, и в каждом случае все начинается с анализа опухоли.

83,3 %

Живы через 10 лет приема иматиниба при хроническом миелоидном лейкозе, NEJM 2017

48 % против 5 %

Ответ опухоли на вемурафениб по сравнению с химиотерапией, меланома с мутацией BRAF, NEJM 2011

74 % против 45 %

Ответ на кризотиниб по сравнению с химиотерапией, рак легкого с перестройкой ALK, NEJM 2014

Бесплатно

Разбор онкологом вашей гистологии и генетических анализов

Бесплатная консультация

Пришлите заключение патоморфолога со всеми указанными в нем результатами маркеров, любое заключение по секвенированию генов, последние снимки и историю лечения. Онколог скажет вам, проверялась ли ваша опухоль на мишени, которые важны при вашем виде рака, подходит ли одобренное умное лекарство и что будет включать лечение. Разбор бесплатный и ни к чему вас не обязывает.

WhatsApp: +90 549 648 55 11 Получить бесплатную оценку Позвонить нам

Пациенты говорят «умные лекарства», а онкологи говорят «таргетная терапия», поэтому заголовок этой страницы, Умные лекарства от рака - таргетная терапия, использует оба выражения. Название обещает больше, чем дает на практике. Точности нужна мишень. На этой странице объясняется, как работают такие препараты, как находят мишень, что показали ключевые исследования, каких побочных эффектов ждать, почему лекарства перестают действовать и как пациент из другой страны проходит обследование в Стамбуле и продолжает лечение дома.

Как работает умное лекарство

Опухоль зависит от одного сигнала

Некоторые опухоли растут потому, что один белок остается постоянно включенным из-за мутации, слияния генов или слишком большого числа копий гена. Опухоль становится зависимой от этого белка.

Препарат блокирует его

Таргетный препарат подходит к этому белку, как ключ к чужому замку, и выключает сигнал.

Опухоль замедляется или уменьшается

Клетки, зависевшие от этого сигнала, перестают делиться или погибают. Здоровые клетки в основном не затрагиваются.

Почему слово «умные» вводит в заблуждение

Сами по себе препараты не умные. Таргетный препарат, назначенный при опухоли без соответствующей мишени, дает мало или совсем ничего, а иногда приносит вред. Умным лечение делает лабораторный анализ, который сначала находит мишень, и онколог, который правильно читает результат.

Таблетки и капельницы

Две группы, два способа действия

Таргетные препараты делятся на две группы, которые достигают мишени по-разному. Их названия выдают принадлежность. Препараты с окончанием -ниб являются малыми молекулами, а препараты с окончанием -маб представляют собой моноклональные антитела.

Две группы

Малые молекулы в виде таблеток

Они достаточно малы, чтобы проникнуть в клетку, и блокируют фермент внутри нее. Примерами служат иматиниб, осимертиниб, кризотиниб и ингибиторы CDK4/6. Их принимают дома один или два раза в день столько, сколько они продолжают работать.

Моноклональные антитела в виде капельниц

Они слишком велики, чтобы войти в клетку. Антитела связываются с мишенью снаружи, блокируют ее сигнал или помечают клетку для иммунной системы. Самым известным из них является трастузумаб при HER2-положительном раке молочной железы. Некоторые доставляют внутрь клетки химиотерапевтический груз, это конъюгаты антитела с лекарством.

Сначала анализ

От биопсии до заключения

Ткань

Образец опухоли, полученный при биопсии или операции и хранящийся в парафиновом блоке. Иногда нужна новая биопсия или анализ крови на опухолевую ДНК.

Анализ

Окрашивание на отдельные белки, такие как HER2, или секвенирование нового поколения, которое читает сотни генов сразу.

Заключение

Перечень найденных изменений, для каждого из которых указано, есть ли одобренный препарат, клиническое исследование или ничего подходящего.

Что рекомендуют европейские онкологи

Европейское общество медицинской онкологии рекомендует рутинное секвенирование образцов опухоли при распространенном неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, раке яичников и раке желчных протоков, где большие генные панели оправдывают себя при выборе лечения. При раке кишечника секвенирование может заменить исследование отдельных генов. В остальных случаях широкая панель оправданна, если врач и пациент принимают решение вместе и пациент понимает, что шанс найти что-то полезное невелик. Mosele с коллегами, Annals of Oncology, 2020.

Препарат, который это доказал

Лейкоз, который стал хроническим заболеванием

В исследовании IRIS пациенты с впервые выявленным хроническим миелоидным лейкозом принимали иматиниб, таблетку, которая блокирует белок BCR-ABL, образующийся при обмене участками между хромосомами. При медиане наблюдения 10,9 года были живы 83,3 % пациентов, а у 82,8 % был достигнут полный ответ по результатам хромосомного анализа. Тяжелые побочные эффекты встречались нечасто и в основном приходились на первый год. Hochhaus с коллегами, New England Journal of Medicine, 2017.

Мишени и препараты, которые их блокируют

Частые мишени

На небольшое число мишеней приходится сегодня основная часть применения умных лекарств.

На узком экране эта таблица прокручивается вбок. Проведите пальцем или потяните, чтобы увидеть все столбцы.

Частые мишени и примеры препаратов
Мишень	Где она важнее всего	Примеры препаратов
HER2	Рак молочной железы и желудка	Трастузумаб, пертузумаб, трастузумаб дерукстекан
EGFR	Рак легкого с мутацией EGFR	Осимертиниб, гефитиниб
ALK и ROS1	Рак легкого со слиянием генов	Алектиниб, лорлатиниб, кризотиниб
BRAF V600E	Меланома, рак щитовидной железы, кишечника и легкого	Дабрафениб с траметинибом, энкорафениб
BCR-ABL	Хронический миелоидный лейкоз	Иматиниб, дазатиниб, нилотиниб
CDK4/6	Гормонорецептор-положительный рак молочной железы	Палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб
VEGF	Рак кишечника, почки, печени и другие опухоли	Бевацизумаб, сунитиниб, ленватиниб
Слияния NTRK	Многие редкие опухоли	Ларотректиниб, энтректиниб

Когда мишени нет

Многие опухоли не несут изменений, к которым подходит препарат. Отрицательный результат тоже важен. Он направляет лечение в сторону химиотерапии, иммунотерапии, операции или лучевой терапии, избавляет пациента от месяцев приема дорогого препарата, который все равно не подействовал бы, и остается в документах, чтобы новое исследование или недавно одобренный препарат для этого изменения можно было сопоставить с результатом позже без повторного анализа ткани.

Одна мишень, несколько препаратов

Новые препараты заменяют прежние для той же мишени, когда они работают дольше, проникают в головной мозг или вызывают меньше побочных эффектов. Кризотиниб, первый препарат против ALK, в первой линии терапии рака легкого в значительной мере уступил место алектинибу и лорлатинибу. Прогресс идет быстро. Препарат, который был лидером в один год, через три года становится вторым выбором.

Три исследования при солидных опухолях

Три мишени.

HER2-положительный рак молочной железы

Добавление трастузумаба к химиотерапии у 469 женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы повысило частоту ответа с 32 до 50 % и медиану выживаемости с 20,3 до 25,1 месяца. Основным риском было повреждение сердца, тяжелое у 27 % при сочетании с антрациклином, поэтому эти препараты больше не комбинируют. Slamon с коллегами, New England Journal of Medicine.

Меланома с мутацией BRAF

У 675 пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600E вемурафениб повысил выживаемость через шесть месяцев с 64 до 84 % и частоту ответа с 5 до 48 %. Тридцати восьми процентам пациентов потребовалось изменение дозы, у части развились новые опухоли кожи. Chapman с коллегами, New England Journal of Medicine.

ALK-положительный рак легкого

У 343 пациентов с ранее не леченным ALK-положительным раком легкого кризотиниб дал медиану времени без прогрессирования 10,9 против 7,0 месяца и ответ у 74 против 45 % при лучшем качестве жизни. Solomon с коллегами, New England Journal of Medicine.

Чему учат эти исследования

Каждый препарат превзошел химиотерапию только у пациентов, отобранных по результатам анализа, и у каждого был свой набор побочных эффектов. Ни один не излечил распространенное заболевание. Выигрыш измерялся месяцами и годами, а новые препараты для тех же мишеней с тех пор увеличили его.

Побочные эффекты

У каждого препарата свой перечень.

Иные, чем при химиотерапии, и разные у разных препаратов

Умные лекарства щадят большинство здоровых клеток, но не все. Побочные эффекты следуют за мишенью. Препараты против EGFR вызывают угреподобную сыпь и диарею, а антитела против HER2 у части пациентов ослабляют сердце, поэтому исследования сердца повторяют в течение всего лечения. Препараты против BRAF вызывают боль в суставах, повышенную чувствительность к солнцу и новые разрастания кожи, которые дерматолог проверяет каждые несколько месяцев, а препараты против ALK вызывают вспышки в глазах, отеки лодыжек и расстройство кишечника. Препараты против VEGF повышают артериальное давление и замедляют заживление ран. Выпадение волос и тошнота встречаются реже, чем при химиотерапии, и значительная часть пациентов продолжает работать во время лечения. Основная нагрузка заключается в длительности курса. Побочный эффект, терпимый в течение трех месяцев, может изматывать пациента на протяжении трех лет, и коррекция дозы является частью обычного ведения.

Свяжитесь с лечащей командой в тот же день при одышке или новом кашле, боли в груди или сердцебиении, распространяющейся сыпи или сыпи с пузырями, тяжелой диарее, пожелтении кожи либо внезапных изменениях зрения.

Когда умное лекарство перестает работать

Устойчивость ожидаема

Почему это происходит

Опухоль под давлением лечения эволюционирует. Мишень может мутировать так, что препарат к ней больше не подходит, либо опухоль переключается на другой сигнал роста и оставляет прежний. При распространенных солидных опухолях это происходит рано или поздно, у подавляющего большинства пациентов в срок от нескольких месяцев до нескольких лет.

Что дальше

Нужен повторный анализ. Новая биопсия или анализ крови на опухолевую ДНК показывает, как опухоль ушла от лечения, и результат указывает на следующий препарат, будь то более новое поколение для той же мишени, другой таргетный препарат либо химиотерапия или иммунотерапия.

Срок пребывания, перелет, стоимость и поездка

Таблетки или капельницы

Таблетки

Неделя на старт, затем домой

Первый визит продолжительностью от пяти до семи дней включает консультацию, недостающие анализы и начало лечения. Вы можете вылететь домой, как только план составлен, и прием таблеток продолжается дома с анализами крови и обследованиями, которые местный онколог может назначить по письменному плану.

Капельницы

Каждые от одной до четырех недель

Антитела вводят в дневном стационаре каждые от одной до четырех недель в зависимости от препарата, поэтому пациенты либо приезжают на каждое введение, либо продолжают лечение у онколога дома. Наш координатор поможет спланировать тот вариант, который подходит вашему графику.

Стоимость зависит прежде всего от препарата, который оплачивается ежемесячно или за каждое введение столько, сколько он работает, и от того, покрывает ли его ваша страна. К этому добавляются анализы, обследования и время в дневном стационаре. Опубликованные пакеты в Стамбуле включают консультацию, анализы, первый разбор, переводчика и трансферы и не включают гостиницу, перелеты и обеспечение препаратом. Разбор ваших документов бесплатный, после него вы получаете письменный план с цифрами. Координатор пишет на английском, арабском, французском, русском, сербском, румынском или испанском языке либо приглашает переводчика, присылает подтверждение записи и письмо-приглашение с указанием больницы и лечащего врача за десять дней до поездки, а также бронирует гостиницу и трансферы. На консультациях могут присутствовать два члена семьи, питание предлагается в халяльном, вегетарианском и диабетическом вариантах, на территории есть молитвенная комната, а при первом обращении вы можете попросить врача-женщину.

Дома, и одно предостережение

После возвращения домой

Наблюдение

План, которому может следовать ваш врач

После возвращения домой ваш онколог получает письменный план с указанием препарата, дозы, анализов крови, проверок сердца или зрения там, где они нужны, и графика обследований. Координатор остается на связи по тому же номеру WhatsApp, а клинические вопросы направляются онкологу, который начинал лечение.

Умные лекарства без подтверждающего анализа

В Европе это не рекомендуют вне организованных программ

Соблазнительно назначить таргетный препарат только потому, что в генетическом заключении указано изменение, при опухоли, для которой этот препарат не одобрен. Европейское общество медицинской онкологии рекомендует делать это только в рамках программы доступа с формальной процедурой принятия решения, а рандомизированное французское исследование не выявило пользы от такого подбора вне инструкции у пациентов после многих линий лечения. Обычно лучшим путем является участие в клиническом исследовании.

Умные лекарства от рака - таргетная терапия, частые вопросы

Что такое умные лекарства от рака?

Умные лекарства являются обиходным названием таргетной терапии. Эти препараты блокируют конкретную молекулу, от которой зависит рост опухоли, и выпускаются в двух формах. К ним относятся ежедневные таблетки, такие как иматиниб и осимертиниб, и капельницы с антителами, такие как трастузумаб.

Всем ли пациентам с раком помогают умные лекарства?

Нет. Они работают только тогда, когда опухоль несет мишень, что должен показать лабораторный анализ. Многие опухоли не содержат подходящего изменения, и для них правильным выбором остаются другие методы лечения.

Умные лекарства лучше химиотерапии?

Для подходящего пациента часто да. У отобранных пациентов вемурафениб повысил частоту ответа при меланоме с 5 до 48 %, а кризотиниб при ALK-положительном раке легкого с 45 до 74 % по сравнению с химиотерапией. Без мишени они дают мало.

Есть ли у умных лекарств побочные эффекты?

Да, но другие. Сыпь, диарея, повышенное артериальное давление, влияние на сердце, боль в суставах и изменения зрения зависят от препарата. Выпадение волос и тошнота встречаются реже, чем при химиотерапии.

Как долго работают умные лекарства?

При хроническом миелоидном лейкозе часто десятилетиями, при этом на фоне иматиниба через десять лет живы 83,3 % пациентов. При распространенных солидных опухолях обычно от нескольких месяцев до нескольких лет до развития устойчивости, после чего новый анализ определяет следующий препарат.

Можно ли начать лечение умными лекарствами в Стамбуле и продолжить дома?

Да. Первый визит продолжительностью от пяти до семи дней включает обследование и начало лечения. Прием таблеток продолжается дома, а капельницы можно получать в Стамбуле или у онколога дома по письменному плану.

Источники

Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917-927.
Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344(11):783-92.
Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364(26):2507-16.
Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-77.
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers, a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020;31(11):1491-1505.

Примечание редактора

Подготовлено медицинской редакцией Biruni Hospital. Проверено: Prof. Dr. Mustafa Teoman YANMAZ, Медицинская онкология.

Медицинскую проверку провёл

Prof. Dr. Mustafa Teoman YANMAZ

Медицинская онкология

Смежные виды лечения

Смотреть все